肝星状细胞凋亡及其调控论文

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1、肝星状细胞凋亡及其调控论文[关键词]肝星状细胞;肝纤维化;凋亡;综述目前认为肝纤维化(HF)发生的中心事件是,由各种慢性肝损伤引起肝星状细胞(HSC)的激活并转化为肌成纤维细胞(MF),从而大量合成各种细胞外基质(ECM)沉积于肝脏,最终导致了HF。在HF恢复期存在广泛性的HSC凋亡[1]。作者就近年来有关HSC凋亡及其调控的研究进展作一综述。1HF逆转与HSC凋亡近10年来,越来越多的临床及实验证据表明,HF是可以逆转的。1997年Saile等通过HSC的体内和体外研究发现,在HSC激活的过程中可以观察到HSC的凋亡现象,且随着激活过程的进展

2、.freel等[3]发现在静止状态的培养大鼠HSC不表达p75,培养7d(活化)和14d(高度活化)则能检测到p75的表达,且数量呈进行性增加。在纤维化的人肝脏切片上通过α平滑肌肌动蛋白(αSMA)和p75双染色,确定p75阳性的HSC也是αSMA阳性的HSC。在血清存在的条件下,用100ngml-1NGF作用24h使激活的HSC凋亡数量比仅用单纯血清培养自然凋亡数高15倍,表明NGF诱导的凋亡反应不被存在于血清中的生长因子减弱。同时,100ngml-1NGF不影响HSC增生,而HSC总数减少19%,表明NGF介导的HSC凋亡能使HSC的增生与

3、凋亡失衡,而有利于HSC数量的减少。研究还发现,在硬化肝的纤维化区的肝细胞强烈表达Fas,不表达p75,而激活的HSC极少或不表达Fas,却强烈表达p75。23PBR(外周苯二氮卓类受体)/PBRL介导Fisher等研究了一种新的凋亡诱导机制,它涉及到培养的HSC向MF自发激活过程中外周苯二氮卓类受体(PBR)时间依赖性的表达。苯二氮卓类(BZDs)主要有两个明显不同的结合位点,一是中央型受体,位于脑,介导抗焦虑、抗惊厥和镇静作用;另一是广泛表达的外周型受体。PBR的相对分子质量为18000,位于线粒体外膜上。静止的HSC不表达PBR,HSC培

4、养3d后开始表达PBR,7~9d表达达到高峰,HSC的凋亡也达到高峰,3周后检测不到PBR的表达,HSC因凋亡而大量消失。表明PBR诱导HSC凋亡对于HSC向MF转化的调节相当重要,而与MF的消除无关。PBR选择性配体1(2chlorophenyl)NmethylN(1methylpropyl)3isoquinolinecarboxamide(PKⅢ95)和4′chlorodiazazepam(Ro54864)剂量依赖地诱导HSC凋亡。PBR配体能在HSC增加半胱氨酸蛋白酶3(caspase3)的活性,不能在PC增加caspase3的活性。因此

5、,有可能使用高亲和力、高选择性的PBR配体,把线粒体作为HF治疗的新靶点[4]。3HSC凋亡的调控31蛋白对HSC凋亡的调控311核因子κB(NFκB)抑制蛋白(IκB)Lang等[5]研究发现NFκB只表达于激活的HSC,能够抑制TNFα介导的活化HSC所发生的凋亡,认为这种作用可能是通过诱导或者上调抗凋亡蛋白Bcl2和Bclx1的表达来实现的。IκB能与NFκB相关蛋白质家族成员组成的同源或异源二聚体结合,存在于细胞质中,使NFκB失活。Lang认为其原因可能与IκB能够掩盖NFκB核定位信号,从而阻止NFκB进入核内实现其抗凋亡作用有关。

6、312CCAAT增强子结合蛋白(C/EBPs)C/EBPs最初从大鼠肝脏中发现,因其能与启动子的CCAAT区和多种病毒增强子相结合而命名,属于bZIP(basicregion/leucinezipper)DNA结合蛋白超家族。研究证实,C/EBPs与HSC向脂肪细胞分化及去分化密切相关,并且该基因表达的改变与HSC的激活有因果关系。将C/EBPα基因转染到激活的HSC使其过表达,不仅可使消失的脂滴重新形成,而且αSMA由强表达变为阴性,I型前胶原蛋白的产生被抑制了7884%,同时HSC的增生也受到抑制。313过氧化物酶体增殖因子活化受体γ(PP

7、ARγ)PPARγ是一种新的固醇类激素受体,也是一种配体激活的转录因子,与基因调控区内的PPAR反应元件(PPRE)结合后可调节基因的转录。PPARγ在正常肝脏的静止HSC中高表达,但PPARγ的水平及其活性在体内、外HSC激活过程中却戏剧性地降低[68]。在胆管结扎HF模型中,HSC中PPARγmRNA表达下降近70%,细胞核蛋白与PPRE的结合也下降。用PPARγ的特异激动剂(配体)15脱氧12,14前列腺素J2(15dPGJ2)增强PPARγ的活性可抑制体内、外HSC的增殖和α1(Ⅰ)胶原的表达[710]。这种抑制作用可被PPARγ的拮抗

8、剂GP1TIMP1调节组织培养和体内模型[12]表明,TIMP1能直接抑制激活的HSC凋亡。此作用是通过抑制MMPs实现的,因为突变的无功能的TIMP

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