心律失常与受体相关研究论文

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1、心律失常与受体相关研究论文受体研究已有40余年，由于心脏存在多种受体，各种受体有其自身的信号通路，且受体间又存在交叉作用(cross-talk)，故受体及其信号通路研究仍是心血管疾病领域的重要方向。心脏病变时，心内神经递质系统，尤其是肾上腺素能受体通路有不同程度的损害。心力衰竭时受体功能异常是致心律失常以及心功能损害的重要中介因素。受体通过调节各种离子通道(Na+、Ca2+、K+、Cl-通道)改变细胞内外离子浓度，影响细胞电活动.freel，宽10～15μm，横纹较淡，有一个明显的核居于胞浆中央区［27］。浦肯野纤维的分离有多种方法，例如

2、在4℃Kreb溶液中将离体心脏打开，从左室取一窄条附有浦肯野纤维的肌段(宽约2～3mm，平均横切面积1.2mm2)，将游离的纤维末梢继续灌注悬浮，最终得到单个浦肯野纤维细胞［28］。以上传统的细胞分离方法均较繁琐，且多用于膜片钳技术记录单个细胞离子流的变化，故应用受限。Song等［29］创立了一种改良技术，根据传导系统解剖学定位特点，沿心脏长轴分离出整个传导系统。此法具有操作简便，可观察到传导系统两个相邻部位之间的过渡组织，以及能与其他多种实验目的相配合的优点。四、心律失常的遗传学基础美国每年有350000人死于心脏性猝死，然而至今遗传性

3、心律失常的分子细胞学机制仍是个谜，部分研究已将某些心律失常相关基因在染色体上定位。长QT综合征(LQT)是一种遗传性疾病。近年来逐步认识到LQT起源于编码心肌细胞离子通道蛋白基因的突变。4个LQT基因已被证实，亦不排除其它基因位点的存在［30］。LQT3基因S5A位于3号染色体，编码心肌Na+通道，S5A通道基因突变引起通道功能增强(gain-of-channelfunction)。LQT2基因HERG编码Ik通道alpha亚单位，位于7号染色体。HERG钾通道基因突变可造成通道功能下降。11号染色体上KVLQT1编码蛋白质的生理特性尚不

4、清楚，但从其互补DNA序列分析中提示这一蛋白质可能是一种新型K+通道［31］。LQT4基因位于4q25-7，部分患者伴有面肩胛肱部肌营养不良(facioscapulohumeralmusculardystrophy,FSHD),且FSHD基因位于4q35-ter，推测两者可能有一定关系。家族性DCM中有一种特殊类型——传导系统紊乱性扩张型心肌病(CDDC)，其家族成员在20～30岁之间表现出明显的心律失常和房室阻滞。对俄亥俄州(Ohio)一家族进行连锁分析，发现CDDC基因位于1号染色体中心区(1p1-1q1)。最初连接蛋白connexi

5、n40(缝隙连接的蛋白成份)基因被认为是CDDC的代表基因，但未得到进一步证实。最近Mark等［32］(1996)对一个瑞士-德国家族的连锁分析结果，将基因定位于3号染色体短臂上(3P22-P25)，具体代表基因产物不知。另外对家族性房颤的基因分析，也发现其与染色体上某一位点变异密切相关［33］。以上资料表明遗传在心律失常中占重要地位。大量人群调查，尤其是家族基因连锁分析，将有助于从基因水平揭示心律失常的发病机制。五、房颤的离子、受体研究房颤是最常见的慢性心律失常，西方60岁以上的人群有2%～4%的患者有房颤。房颤的电生理特点为有效不应期

6、和动作电位时限缩短，不应期离散度增加，但对房颤发生的细胞学机制了解很少。目前研究多集中在房颤时离子电流的异常上。有关研究表明，慢性房颤患者心房动作电位时限和有效不应期的缩短是由于外向K+电流减弱所致，且与特异性心房K+电流密度的改变相关。Ikα亚单位蛋白有KV1.5和KV2.1两种类型，慢性房颤时KV2.1密度不变，而KV1.5明显减少，且与Ik密度下降相一致，说明KV1.5是人心房肌细胞中Ik的主要成份［34］。另外慢性房颤患者，IkAch(Ach激活的外向钾电流)、L-型Ca2+通道、ICa的mRNA显著下降，降低程度与房颤病程呈正相

7、关。心房肌内M受体含量丰富，迷走神经兴奋后释放Ach作用于M受体，通过G蛋白激活的外向K+电流，可使细胞膜过度极化，动作电位时限缩短。由于迷走神经末梢在心房中的离散性分布，迷走兴奋时，IkAch的激化程度在空间上亦非均一，从而造成各部分电活动不一致，有效不应期离散度增加，易化折返形成，诱发房颤。β肾上腺素能受体通路对IkAch、L型Ca2+通道均有激活作用，故在房颤发生中可能有意义。在对多种离子通道调控的研究中发现一特殊现象，M2、β2肾上腺素能受体对离子通道均为正调节，但在房颤中这些离子通道密度显著减少，是否离子通道也与受体一样，对受体

8、后径路的刺激产生下调反应还有待进一步探索。在对多种心律失常患者抗β抗体研究中，房性心律失常似与抗β抗体相关性不大，可能由于心房肌中M2受体在细胞自律性调控中占优势所致，故可考虑研究一下房性心律