自身免疫性肝炎中的自身抗体及自身抗原

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1、自身免疫性肝炎中的自身抗体及自身抗原第二军医大学附属长征医院全军医学免疫中心刘海英高春芳仲人前　　自身免疫性肝炎(AIH)是一组不明原因、具有相似临床表现的的慢性免疫性肝病，以免疫学指标如高丙种球蛋白和自身抗体为特征；同时，亦是一些激发因子、自身抗原、遗传倾向和免疫调节网络之间错综复杂的相互作用而打破自身耐受，由自身免疫反应导致的持续性肝细胞损害的结果。自1950年Waldenstrom首次报道AIH以来，根据血清自身抗体谱把AIH分成三个血清学亚型：I型AIH，抗核抗体(ANA)或/和抗平滑肌抗体(SMA)阳性；II型AI

2、H，抗肝肾微粒体1型抗体阳性；III型AIH，抗可溶性肝抗原/肝－胰抗原(SLA-LP)阳性。尽管对这种分类方法和分类的意义仍存争议，不容质疑的是，自身抗体不但可以作为该疾病的诊断指标，而且与其相应的靶抗原一道不失为诠释AIH致病机制的有效途径。　　总体说来，AIH中检测到的自身抗体除个别抗体外，多数抗体均没有肝特异性，因此，自身抗体阳性不是AIH诊断的特异指标，其临床诊断仍有赖于其它诸如病毒、中毒、遗传及代谢等可能导致慢性肝病病因的排除。一、ANA、SMA和抗-LKM　　这些诊断用的抗体大都不具有疾病特异性，它们所识别的靶

3、抗原也没有器官特异性。ANA在AIH中的滴度一般较高，通常超过1：160(间接免疫荧光法)，但滴度与病程、预后、病情进展、疾病活动度以及是否需要进行肝移植没有相关性。靶抗原具有异质性，即使在单一一种疾病中(如AIH)都是许多不同的抗原。研究显示ANA对细胞核中功能性和结构性蛋白具有特异性，它们针对的主要是核膜、甚至DNA，例如组蛋白、核板层、着丝点、核糖核蛋白和细胞周期蛋白A等。这些靶抗原尚未完全确定，从诊断意义上讲，鉴定ANA靶抗原的特异性对诊断的准确度无任何提高。ANA的检测通常采用间接免疫荧光法。　　SMA针对的是胞浆

4、骨架蛋白，如肌动蛋白、肌钙蛋白、原肌球蛋白，肌动蛋白的聚合体形式(F-肌动蛋白)，高滴度SMA与自身免疫性肝炎密切相关。SMA对AIH无特异性，常出现于其他病因导致的肝病以及感染性和风湿性疾病中，在这些疾病中的滴度常低于1：80。SMA可能是一些年幼的I型患者血清中唯一的自身抗体，滴度也可能低至1：40。SMA的检测通常也采用间接免疫荧光法。　　I型肝肾微粒体抗体是II型AIH的主要特征，抗体阳性率可达90%，其识别的靶抗原是微粒体酶细胞色素P450(CYP2D6)，分子量为50KD。抗体所识别的抗原表位也已被证实，最常见的

5、表位是位于CYP2D6的第257-269位氨基酸残基的8个氨基酸DPAQPPRD，其中PAQPPR序列与I型单纯疱疹病毒(HSV-1)的即早相蛋白IE175中的一个片段具有同源性。最近研究证明，CYP2D6在肝细胞膜上也有表达，提示了抗-LKM-1可能通过补体激活途径或抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)致使肝细胞损伤。　　I型AIH尚有10%表现为抗-LKM-3阳性。抗-LKM-3识别的靶抗原是尿嘧啶三磷酸葡萄醛酸转移酶-1(UGT-1)，分子量为55KD。UGT主要位于内质网膜上，是II相药物代谢时起藕联作用的一类酶

6、家族。UGT-1蛋白由一段恒定的羧基末端和一个多变的羟基末端组成，因此具有多态性，在不同的病例组中该自身抗原的表位不同，大多数抗-LKM-3识别UGT-1的羧基末端264-373氨基酸残基中的构象性表位。LKM-3具有肝脏特异性，只出现于AIH和丁型肝炎，很少见于其他肝病和肝外自身免疫性疾病。　　LKM通常采用间接免疫荧光法检测，亚类检测则可采用ELISA、Westernblot。二、抗SLA/LP和抗去唾液酸糖蛋白受体抗体(抗-ASGP-R)　　1987年Manns等发现SLA抗体，并认为该抗体是AIH的特异性抗体，未见于

7、其他肝脏疾病，因此它是特别有价值的AIH诊断标志。10-30%的AIH患者存在针对肝细胞浆可溶性抗原的抗体，可单独存在，也可与抗核抗体同时存在。SLA至少由100种可溶性蛋白组成，而SLA抗体识别的靶抗原是肝细胞角蛋白8/18和谷胱苷肽-S-转移酶(GST)的3个亚基(Ya、Yb1和Yc),Ya、Yb1和Yc之间有80%的同源性，SLA抗体识别的表位可能位于它们序列中高度相似的部分内。目前认为抗SLA与抗LP(liverandpancreas)相同，现已将抗SLA/LP这一名称代替抗SLA和抗LP。具有抗SLA/LP阳性的A

8、IH患者临床病程更为严重。　　抗-ASGP-R于1986年首次在AIH患者血清中检测到。见于各型自身免疫性肝炎病人，但主要是I型AIH，文献报道的AIH患者抗-ASGP-R阳性检出率从40%―88%不等。靶抗原去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)是肝脏的一种重要且高效的内吞受体，主要分布于肝