脊髓缺血再灌注损伤的病理机制及治疗

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1、脊髓缺血再灌注损伤的病理机制及治疗脊髓损伤至今仍然被认为是一种无特殊治疗方法的伤病。近20年来人们对脊髓损伤的病因及机制进行了大量的基础研究和临床观察，认识到原发性脊髓损伤后的继发性损害，如缺血再灌注损伤是造成神经损伤的一个重要因素。本文将目前对脊髓缺血再灌注损伤的研究进展做一综述。1脊髓缺血再灌注损伤模型自Stenonis(1667年)以来，脊髓缺血损伤(SpinalCordIschemiaInjury，SCII)动物模型的制作是SCII研究中首先面临的一个重要课题。目前此模型多以阻断腹主动脉致SCI

2、I为代表〔1〕，经腹膜后左肾动脉下腹主动脉阻断造成SCII模型，亦被广泛的应用；后来有学者经股动脉插气囊或液囊导管阻断腹主动脉制作模型。这些模型均存在一共同的不足之处，即同时导致了腹腔及下肢等广泛的缺血损伤，这无疑影响了对研究脊髓损伤后的行为功能学的评估。伍亚民等〔2〕应用选择性阻断日本大耳白家兔腰动脉制作脊髓缺血损伤轻、中、重度模型获得很好的效果。徐明在数字减影(DSA)设备监视下行选择性脊髓动脉造影和栓塞，建立急性SCII动物模型，这在国内外尚少有报道。他发现小颗粒聚乙烯醇(PVA，直径118～15

3、4μｍ)经椎间动脉注入后，滞留于脊髓前、后纵行动脉链内，能有效阻断局部脊髓血供。这是制备SCII动物模型的一种较为实用的方法。2脊髓缺血再灌注损伤机制研究脊髓缺血再灌注损伤的具体机制尚不清楚，但氧自由基介导的脂质过氧化反应、钙离子超载、兴奋性氨基酸、前列腺素等因素在脊髓损伤机制中起重要的作用已得到公认。近年来在损伤机制研究方面取得了很多进展，较为引人注意的有以下几个方面。2.1脊髓缺血损伤后神经元的死亡方式Sakurai-M等〔3〕通过对家兔脊髓缺血再灌注损伤的研究，认为脊髓短暂缺血后运动神经元的死亡方

4、式不是坏死，而是凋亡。他发现在缺血15min、再灌注2天后电泳发现少数神经元细胞核的DNA碎片，并于运动神经元的细胞核中观察到末端脱氧核苷酸转移酶1介导的三磷酸脱氧尿苷酸生物素阳性染色。SCII细胞死亡过程中，DNA损伤早于细胞核内碎片的出现，DNA蛋白激酶（DNA-PK）在DNA的修复中起着重要作用。DNA-PK含一个异二聚体的ku抗原及一个分子量为460000Da的催化亚基-DNA-PKc，是一种含丝氨酸及苏氨酸的激酶。DNA-PK修复DNA时，ku和DNA-PKcs均结合于DNA的自由尾端，结合后

5、DNA-PKcs受到激活，ku能增强此激活作用。ShackelfordDA等〔4〕研究兔子SCII时发现脊髓短暂缺血时（15min），DNA-pk活性增高，再灌注后脊髓神经功能可恢复，而严重的缺血时（60min）DNA-pkcs及多聚酶数量减少，活性受到抑制，致永久性瘫痪。2.2脊髓缺血损伤后局部离子环境人们已认识得后SCII后局部离子环境发生明显的变化。脊髓缺血、缺氧导致细胞膜通透性增加，离子钠、钾、钙失衡，从而影响脊髓的传导功能。细胞内的高钙与线粒体结合，并激活多种酶，致代谢紊乱，产生大量自由基参与

6、脂质过氧化，与离子钙超负荷等引起微血管痉挛和闭塞，加重微循环障碍。Masaki-M、申才良等〔5〕发现，脊髓组织损伤区钾、镁含量下降，钠、钙升高，而血清总钙没有明显变化。血清总镁伤后开始下降，后又有所回升。这与脊髓伤后细胞膜结构破坏，离子泵活性降低，能量产生障碍有关。Robson等发现如果伤前给予足量的镁可以促进动物缺血性脊髓损伤的功能恢复。2.3脊髓缺血损伤的早期标志ShackelfordDA〔6〕研究发现微管辅助蛋白τ在微管组装的动力因素中起重要作用，微管合成是轴突生长和神经塑型所必需的。缺血促进蛋

7、白分解，影响激酶和磷酸酶的活性，长时间缺血致截瘫时发现τ被去磷酸化。τ的这种变化可影响到微管的稳定性，进而影响到神经可塑性及轴突运输功能。缺血后Tau-1明显下降的机制可能有三种：(1)至少一个位点被去磷酸化；(2)被降解导致大分子τ减少；(3)τ过磷酸化，Tau-1免疫反应性下降。缺血时τ在10～30min内很快去磷酸化，再灌注后MAP激酶被激活，τ又复磷酸化，未发现τ过磷酸化。动脉阻断15min时，钙离子依赖性激酶Ⅱ的活性下降70%，再灌注后又迅速磷酸化。研究发现此激酶的活性变化和蛋白τ的去磷酸化是

8、脊髓缺血损伤早期的敏感性标志。2.4脊髓缺血再灌注损伤的脂质变化LukacovaN等〔7〕的研究表明脊髓局部缺血时，脂质发生过氧化反应并伴有明显的脂质分解过程。缺血时TBA、RS明显升高，磷酯酰纤维醇（IP）、EP、EPLS与PA等均明显降低，缺血20min后仍可见丝氨酸磷酯（SP）的改变。再灌注后伴有IP、EPLS、PA下降，而EP维持缺血时水平。2.5脊髓缺血再灌注损伤中的保护因素KluchovaD〔8〕发现脊髓缺血再灌注后，NADH脱