呼吸道合胞病毒感染的研究

《呼吸道合胞病毒感染的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、呼吸道合胞病毒感染的研究［摘要］呼吸道合胞病毒感染是常见的呼吸道感染性疾病，婴幼儿和老年人感染后可引起严重症状。动物模型是研究ＲSV感染疾病特征，评价治疗药物或预防性疫苗有效性的重要方面，不同的动物模型反应了疾病感染的不同方面，应基于研究目的和科学假设选择适合的动物模型，本文主要对ＲSV感染的各动物模型的优势和局限性进行总结，为新药的研发提供参考。［关键词］呼吸道合胞病毒;动物模型;啮齿类;炎症呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus，ＲSV)属副黏病毒，是一种单链、负股、有包膜的ＲNA病毒，包膜

2、上有F蛋白和G蛋白，F蛋白为融合蛋白，感染细胞后产生独特的细胞融合病变，G蛋白为吸附性蛋白，可与细胞表面的受体结合。ＲSV感染后首先于鼻咽上皮细胞中增殖，进而扩散至下呼吸道，不形成病毒血症，ＲSV能引起婴幼儿，特别是2～6个月的婴儿炎症呼吸道疾病，可累及细支气管和支气管，出现发热、咳嗽、呼吸困难等症状，严重者发生心力衰竭导致死亡，ＲSV在婴儿引起严重呼吸道病变的机制尚不清楚，可能与免疫病理作用相关，ＲSV也可在年老者和免疫功能低下者导致严重感染。1儿童感染ＲSV的流行病学根据WHO估算数据，全球每年约有6400万儿童感染Ｒ

3、SV，其中约有16万儿童死于ＲSV感染。国内有关ＲSV的多中心、大样本的流行病学研究较少，多为ＲSV相关毛细支气管炎和肺炎的单中心、小样本的研究。2000年11月—2006年3月，首都儿科研究所附属儿童医院采集因急性呼吸道感染就诊的门诊及住院的患儿咽拭子或鼻咽分泌物标本10048份，检测结果显示ＲSV是冬春季婴幼儿下呼吸道感染的主要病毒病原［2］，2013年，对279例急性呼吸道感染患儿进行呼吸道病毒病原体检测，发现ＲSV阳性患儿约占呼吸道感染患儿的26．5%，与发达国家的ＲSV下呼吸道感染率相似。2抗ＲSV药物研究进展目

4、前尚无针对ＲSV感染的疫苗上市，曾有以福尔马林灭活呼吸道合胞病毒(ＲSV)疫苗(F1-ＲSV)预防接种的婴幼儿，自然感染ＲSV后较之未接种疫苗感染者表现出更为严重的支气管痉挛性肺炎，并造成死亡。1998年美国FDA批准人源化抗ＲSV单克隆IgG抗体palivizumab(帕利珠单抗)用于预防ＲSV感染被动免疫;国内目前尚无针对ＲSV感染的特效药物上市，临床主要应用广谱抗病毒药物利巴韦林以及对症治疗。3ＲSV感染动物模型除作用机制研究和体外活性研究外，科学可靠的动物模型试验是药物非临床有效性评价的重要依据之一。理想的ＲSV感

5、染动物模型应包含人感染ＲSV后的主要病理性改变和特点，包括病毒复制增殖、临床症状、肺和支气管的组织病理学改变等。另外ＲSV感染症状的严重程度往往与年龄相关，年龄越小则临床表现症状越重。另有研究表明，婴儿感染ＲSV可能与成年后的哮喘发作有密切关系。由于解剖结构、种属差异，人ＲSV感染的病理生理特点在单一的动物模型中无法完全复制，以下几种动物模型从ＲSV感染的不同侧面反映了疾病的特点。3．1黑猩猩由于黑猩猩的基因与人高度同源，多是非临床动物模型的最佳选择。黑猩猩经鼻接种ＲSV，鼻腔和气管分泌物中可检测到较高的病毒滴度，可见咳嗽

6、、喷嚏、鼻涕等上呼吸道感染症状，一般不引起下呼吸道病变。局限性:由于黑猩猩价格昂贵，数量稀少以及动物保护等因素的制约，不适于药物的临床前评价。3．2绵羊幼年绵羊对hＲSV较易感，新生绵羊经气管接种hＲSV，病毒可大量复制，动物可见咳嗽等上呼吸道感染症状，病理学检查结果显示为毛细支气管炎症，呼吸道上皮细胞和肺泡细胞凋亡增多，以及间质性肺炎改变。由于绵羊呼吸道结构与人相似，动物体型较大，可进行肺功能监测。局限性:绵羊不是常用的动物模型，相应的市售检测试剂较少;所需饲养环境、饲料较特殊，难以大量用于非临床研究。3．3棉鼠(cot

7、tonrat，Sigmodonhispidus)1971年Dreizin首次报道了棉鼠作为hＲSV病毒感染的动物模型，棉鼠感染hＲSV后，病毒主要在肺部和下呼吸道复制扩增，病理学检查可见轻到中度细支气管炎或肺炎、气道上皮细胞脱落和肺不张，上呼吸道感染症状较明显，相关细胞因子变化不明显。棉鼠是疫苗、抗病毒药和单抗(如:帕利珠单抗)有效性评价的标准动物模型。局限性:棉鼠缺少近交系以及基因靶向研究品种，市售检测试剂较少，另外棉鼠适应环境能力较差，需专人饲养，成本较高。3．4小鼠1979年Prince首次报道小鼠作为hＲSV感染动

8、物模型，使用较多的为BALB/C小鼠，经鼻腔滴鼻感染ＲSV滴度为105～107PFU，动物可见明显下呼吸道炎症改变，气管灌注液中部分细胞因子和CC/CXC趋化因子如TNF-α，IL-6，IFN-γ，MIP-1α/CCL3，ＲANTES/CCL5和KC明显增加，组织病理学可见细支气管周和细血管周围单核细胞