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1、HCV入胞相关分子及其作用机制的研究进展ISSN1007—8738细胞与分子免疫学杂志(ChinJCellMolImmuno1)2009,25(6571文章编号:1007—8738(2009)06—0571—03HCV入胞相关分子及其作用机制的研究进展马力,王平忠,贾战生(第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心,陕西西安710038)[关键词]丙型肝炎病毒;宿主分子[中图分类号]R373.21[文献标识码]A丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)是一种有包膜的单股正链RNA病毒,属于黄病毒科丙型肝炎病毒属.包膜病毒感染细胞的初
2、始步骤即是病毒外膜与靶细胞膜相互结合作用的过程,多种病毒蛋白及宿主细胞分子参与其中.HCV主要的靶细胞是肝细胞,病毒颗粒首先要通过肝细胞膜进入胞浆才能开始其生命周期.在此过程中,以非共价异二聚体的形式锚于病毒颗粒外膜上的两个结构蛋白E1和E2起了重要作用.它们可能参与了与细胞表面受体的结合,病毒体内吞及融合过程.长期以来,由于缺乏有效的HCV体外细胞培养体系,使HCV入胞机制的研究十分困难.早期的研究人员通过一些替代模型鉴定出部分可能参与HCV入胞的宿主因子,如GAG,LDLr,CD81,SR—BI等,并在一定程度上分析了HCV包膜糖蛋白在人
3、胞过程中的作用….最近,HCV体外细胞培养体系取得了突破性进展.Zhong等多个研究组均在特定的细胞系中获得了全序列HCV基因组的表达及感染性HCV颗粒(HCVcc),HCVcc可以感染黑猩猩和移植了人类肝细胞的小鼠.随后,研究人员以新建立的HCV细胞培养系统为平台,进一步证实了过去曾认为参与HCV人胞的宿主分子的作用,并发现了一些新的与HCV入胞相关的分子.1HCV包膜糖蛋白在入胞中的作用HCVE1,E2包膜糖蛋白属于I型跨膜蛋白,包括一个长的N端外功能区和一个C端跨膜结构域.El,E2的成熟形式通过跨膜结构域锚定于内质网膜上,此结构域中含
4、有异二聚体形成序列和内质网滞留信号,从而使E1,E2最终以非共价键异二聚体的形式进行包装.单独结合有E1或E2的逆转录假膜病毒无感染性,提示二者必须同时表达才具有完整功能.E2的N端有一个高变区HVR1(第384—410位氨基酸),其高变性可能是引起HCV逃避宿主免疫应答的原因之一.此高变区缺失的病毒颗粒虽然也能感染黑猩猩,但感染力有所下降J.同时,E2糖蛋白其他两处高变区HVR2(第474—482位氨基酸)和HVR3(第431—466位氨基酸)同样在HCV入胞过程中中扮演了重要角色.E1,E2都有4—11个保守的糖基化位点.无论HCV包膜糖
5、蛋白的序列如何变异,其糖基化位点保持高度保守,表明与这些蛋白结合的多聚糖在HCV收稿日期:2008—07—01;接受日期:2008—09一O9基金项目:国家自然科学基金资助项目(30571659,30570086)作者简介:马力(1982一),男,河南开封人,硕士生Tel:029—84774595:E—mail:marklee198231@hotmail.conCorrespondingauthor,E—mail:jiazsh@fmmu.edu.cn.COl'I1的生命周期中起到了重要作用,它们可能参与蛋白质折叠,病毒入胞和中和抗体保护等过程
6、.研究证明,196,305,556或623(E1N1,E1N4,E2N8或E2N10)等位点上的去糖基化严重影响了包膜糖蛋白与其他病毒成分的整合,即使正常整合的HCVcc在423或448(E2N2orE2N4)糖基化位点上的突变也可使病毒颗粒感染性改变,提示这些多聚糖对于蛋白质的折叠非常重要.然而,E2N2或E2N4位点多聚糖缺失的E1E2异二聚体仍可与CD81相互作用,其原因可能是这些位点上的多聚糖参与了与其他HCV受体或宿主因素的作用,也可能参与了融合过程.2HCV感染入胞相关宿主分子2.1氨基葡聚糖细胞表面的氨基葡聚糖(GAGs)可以与
7、包括黄病毒科在内的多种病毒体相结合.已知的GAG有:硫酸皮肤素,硫酸角质素,硫酸乙酰肝素,肝磷脂和透明质烷等.研究人员通过几种不同的模型(分泌型E2蛋白,HCVcc以及从患者血清中分离出来的病毒等)进行论证,认为在所有类型的GAGs中只有肝磷脂和肝素酶可抑制HCV与靶细胞结合.研究显示,肝磷脂在细胞内对分泌型E2有高亲和力,却不能结合ElE2异二聚体中的E2,其原因可能是E1E2形成异二聚体后,E2上的肝磷脂结合域HVR1发生变构而不易暴露.为了更好地理解GAGs在HCV入胞中的作用,研究人员将包膜蛋白从HCVcc中分离出来,并对E2上的肝素
8、结合序列进行了鉴定,结果显示E2上有3个保守序列与肝素结合有关,分别是N1(491—501),N2(628--638)和N3(667-678).GAGs可能间接影响
