2型糖尿病性骨质疏松发病机制研究进展.doc

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2型糖尿病性骨质疏松发病机制研究进展【关键词】2型糖尿病骨质疏松发病机制综述糖尿病性骨质疏松(diabeticosteoporosis，DO)是一种继发性骨质疏松，它是否为糖尿病的又一慢性并发症，目前尚无定论。近年研究表明，在1型糖尿病中骨质疏松症的发生较普遍而严重，骨量的降低较肯定。但2型糖尿病由于发病机制的异质性，其骨代谢和骨转换类型存在明显的不一致性，其骨量可表现为减少、正常甚至增加。本文就近年来2型糖尿病性骨质疏松的发病机制研究进展综述如下。　　1高血糖毒性　　1.1钙、磷、镁代谢紊乱高血糖可引起渗透性利尿，使钙、磷、镁排泄增加，所以血糖控制不良时，糖尿病患者的钙、磷、镁代谢呈负平衡;高尿糖阻滞肾小管对钙、磷、镁的重吸收，加重骨盐丢失。糖尿病状态下的钙负平衡导致骨矿密度减少。低血镁刺激甲状旁腺，使甲状旁腺激素分泌增加，促进骨质吸收，降低骨密度。　　1.2糖基化终末产物增多糖基化终末产物(advancedglycationendproducts,AGEs)是在高糖环境下,葡萄糖及果糖、戊糖、氧化过程中产生的抗坏血酸、高度活性羰基化合物、脂质过氧化产物等与体内多种蛋白质的氨基发生非酶促糖基化反应，生成复杂的交叉状大分子物质。这些独特化合物是由AGEs受体识别。近来有研究指出骨蛋白也受糖基化修饰的影响。骨蛋白的糖化作用，是活体内不可避免的过程。而在骨质疏松骨，骨蛋白的糖化修饰更为强烈，它影响骨重建的两个过程，即破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成。高浓度的AGEs促成骨细胞增殖作用减弱,且抑制成骨细胞分化,导致成骨细胞的数量减少,活性降低,成骨作用减弱,骨吸收大于骨形成,从而导致骨质疏松[1]。有研究认为，AGEs是通过加速骨吸收而参与骨质疏松的发病。AGEs通过促进单核/巨噬细胞产生白细胞介素(IL)1、肿瘤坏死因子β、IL6等细胞因子,提高破骨细胞活性，加速骨吸收[2～4]。　　1.3胰岛素样生长因子(IGF)高血糖抑制胰岛素样生长因子(IGF)合成和释放，IGF减少。Kemink等[5]研究发现，DM患者的IGF1及骨密度较非DM患者低，DO的发病率明显增高。IGF1是影响骨吸收与骨形成偶联的因素之一，其分子结构与胰岛素原相似。骨组织中IGF主要来自成骨细胞、骨髓基质细胞分泌和骨外组织。IGF1对骨组织的主要作用是刺激骨形成，刺激骨DNA、骨胶原和非胶原蛋白的合成。翁建平等[6]研究发现，2型糖尿病合并骨质疏松的骨密度值与IGF1关系最为密切。秦健[7]观察2型糖尿病患者血糖控制前后对部分骨代谢指标、胰岛素样生长因子1(IGF1)及骨密度的影响，亦发现2型糖尿病患者在血糖控制前IGF6 1水平明显低于血糖控制后，且骨密度与之呈正相关(P<0.05)，故推测IGF1的分泌减少与2型糖尿病的骨形成降低有着一定的关联。　　2胰岛素抵抗(IR)　　Elizabeth等[8]认为，血胰岛素水平不足或胰岛素敏感性降低是DO发生的主要原因。黄昶荃等[9]实验研究中IR组大鼠BMD明显低于正常组，高于DM组，在DM组和IR组中葡萄糖输注速率(CIR)与BMD均呈正相关，提示IR可以单独导致骨量降低，同时也参与了DM骨质疏松的发病。IR导致骨密度下降的可能机制是，IR影响肾1a羟化酶的活性，肾脏受损，肾对钙磷的调节失常及继发的甲状旁腺激素(PTH)等激素分泌异常可影响骨代谢;另外1，25(OH)2D3在骨代谢中有重要作用，其合成的关键酶主要在肾脏表达，肾脏受损使1，25(OH)2D3合成减少，影响钙的转运和维生素D的代谢，使尿钙排出增加，钙、磷吸收减少，骨钙动员，破骨细胞活性增加，骨更新率和钙化率下降;同时还引起骨质分解，骨盐沉着障碍，骨形成减低从而导致骨质疏松。另有学者认为，胰岛素敏感性降低，一方面引起组织细胞摄取葡萄糖能力下降，葡萄糖调节受损，引起血糖升高;另一方面引起蛋白质代谢障碍，合成蛋白质能力下降，蛋白质分解增加，合成受抑制，造成负氮平衡。蛋白质是构成骨架的基本物质，其减少可导致骨质减少，使钙、磷不能在骨骼中沉积，造成骨质疏松。胡艳文[10]等研究发现2型糖尿病中的肥胖和空腹高胰岛素血症可能在某种程度上对避免骨丢失起保护作用，但胰岛素抵抗所致的胰岛素敏感性降低及糖代谢异常导致了骨形成减少，在2型糖尿病早期就已存在明显影响。胰岛素抵抗虽未直接导致骨钙丢失，但其通过对糖、脂代谢而影响骨代谢。　　3慢性并发症　　当DM控制不良时，常伴有肝性营养不良和肾脏病变，1α羟化酶活性降低，致使活性VitD减少，钙吸收不良，骨质缺钙。长期DM引起肾功能下降，肾脏1α羟化酶缺乏或功能受限，使1，25(OH)2D3生成减少，肠钙吸收下降，继发PTH升高，增加破骨细胞活性，导致骨吸收增加，使BMD下降。毛旭东[11]等报告糖尿病大量蛋白尿组的骨密度低于正常蛋白尿组和微量蛋白尿组，微量蛋白尿组的骨密度低于正常蛋白尿组。而尿毒症时骨密度下降最为明显，尿毒症期的肾性骨病、肾性营养不良、活动减少、血液透析等均造成骨量流失。　　DM并发外周血管病变时多发生血管狭窄闭塞，微循环障碍，毛细血管通透性增加，周围基底膜增厚，影响了骨的重建，使骨量进一步丢失。DM并发微血管病变时，影响骨的血管分布，造成骨组织供血不足和缺氧，引起骨代谢异常，是导致或促进DO发展的因素之一;而DM神经病变则通过影响局部组织的神经营养，使骨转换加快，加重骨量丢失，导致DO的发生。　　4激素　　4.1雌激素6 高血糖可引起卵巢受损，致血雌二醇(E2)分泌降低，低E2水平导致明显高PTH和低降钙素(CT)，同时导致大量骨矿成分丢失而发展为糖尿病性骨质疏松。Luan等[12]发现绝经后T2DM患者与对照组比较，E2、CT水平及骨矿含量(BMC)显著降低，血PTH显著升高，多元回归分析显示，E2水平与BMC密切相关;E2能直接刺激成骨细胞进行骨重建和增加骨组织对PTH敏感性。雌激素对骨代谢的作用主要为抑制骨吸收，雌激素减少可造成骨吸收增加，从而导致骨丢失增多，随着年龄的增加雌激素水平呈下降趋势，绝经后随着绝经年限的增加，雌激素明显下降，进一步影响骨代谢，使骨骼中的钙结合能力降低，刺激甲状旁腺素分泌，使PTH继发性升高，促进骨质吸收增加，骨质疏松日趋严重。　　4.2雄激素男性2型糖尿病患者伴有骨量丢失与垂体性激素轴功能失衡有关，性激素水平变化是导致骨质疏松的重要因素。雄激素可能通过增加成骨细胞分化而调节骨代谢。可能的作用方式有3种：①直接与雄激素受体结合，如睾酮和二氢睾酮，再刺激成骨细胞增生、分化;②雄激素在芳香酶作用下转变为二氢睾酮，再与雄激素受体结合;③雄激素经芳香酶作用转变为雌激素，再与雌激素受体(ER)结合。ER分为ERα和ERβ，实验证明，男性骨质疏松症与ERα有关，而与ERβ无关[13]。有研究证明[14]，提高男性的睾酮水平，可降低血糖和胰岛素水平。当胰岛素敏感性降低时，胰岛素代偿性分泌增加，可使肝脏的性激素结合球蛋白合成减少，睾酮浓度下降，影响骨质。　　4.3甲状旁腺素甲状旁腺素(PTH)是由甲状旁腺主细胞合成分泌的，是调节钙磷代谢的主要激素，其分泌主要受血钙浓度的调节。高血糖的渗透性利尿导致尿钙、磷的丢失造成低血钙、低血磷，引起继发性甲状旁腺机能亢进，PTH分泌增加。许多学者认为，PTH升高是DO发生的主要原因之一，并在DO发展过程中起着重要作用。PTH的作用是与1，25(OH)2D3一起控制体液内钙的浓度。PTH的分泌受离子钙浓度的控制，是通过腺苷酸环化酶(cAMP)起作用。血钙升高可抑制AMP的活性而使PTH降低，低血钙则能促使PTH增加。PTH分泌增多，增加破骨细胞活性，促进骨钙磷动员以维持血钙磷在正常水平，因而骨吸收增强，引起DO。　　5细胞因子　　5.1白介素6白介素6(IL6)是具有多种功能的细胞因子，它对细胞的分化、生长、增殖等都具有调节作用，在2型糖尿病中IL6增加，它的分泌异常对2型糖尿病的发病机制有重要的作用。实验证实，IL6可作用于破骨细胞的早期阶段，刺激破骨细胞前体细胞分裂增殖，增加破骨细胞的数量，刺激正常成熟的破骨细胞形成骨吸收陷窝，而且，IL6还能通过增加胶原酶的释放而加强骨基质降解，影响成骨细胞的活性，使成骨细胞通过细胞间接触，产生前列腺素、IL1、集落刺激因子等，为破骨细胞发挥作用提供合适的微环境[15]。伴随着2型糖尿病的发生发展，IL6水平增高，导致了破骨细胞的分化、成熟和活性增强，促进了骨重建、骨转换的增加，骨形成和骨吸收严重不平衡，最终引起BMD下降，发生骨质疏松。研究还表明，IL6对骨代谢的调节作用不仅直接刺激骨吸收，还能增强其他因子的作用，且可刺激骨髓的多核细胞呈破骨细胞的表现型[16]，使骨吸收进一步增加。　　5.2肿瘤坏死因子6 刘云海等[17]研究显示，T2DM患者肿瘤坏死因子(TNF)水平明显升高，与对照组比较差异有显著性意义。BMD水平明显低于对照组，血清TNF水平与BMD呈显著的负相关，这表明TNF水平的增高可能是引起T2DM患者骨质疏松的重要原因之一。TNFα和TNFβ的生物学活性相似，都可促进骨吸收，抑制骨基质胶原合成。TNFα在骨质疏松中被发现减弱成骨细胞对VitD的转录的反应性。并抑制激素的转录激活可被NFkappaB介导，NFkappaB被TNFα激活在成骨细胞产生细胞因子和细胞黏附分子中起重要作用，导致骨吸收和炎症激发。TNFα除能直接影响骨代谢外，雌激素缺乏引起的骨质疏松中起重要作用。TNFα有促进骨吸收的功能，雌激素缺乏时失去了对TNFα的调控作用而发生骨质疏松。　　5.3瘦素T2DM患者体内瘦素(Leptin)浓度较高，表现为瘦素抵抗，与肥胖有密切关系。肥胖的T2DM患者24小时血清瘦素水平明显高于对照组，其较高的骨量可能与瘦素抵抗有关[18]。研究发现，成骨细胞表面存在胰岛素受体，胰岛素缺乏可导致骨转换下降，骨基质分解，钙盐丢失，引起骨质疏松，而瘦素可抑制胰岛素的分泌，在糖尿病的发生、发展中起重要作用。由此推测，瘦素在糖尿病相关骨质疏松中可能发挥一定的作用。　　5.4骨保护素体外实验表明，骨保护素(OPG)主要抑制破骨细胞形成的终末阶段，抑制其分化、活性，促进其凋亡。体内应用OPG可显著抑制生理和病理情况下的骨吸收。有关血清OPG与BMD关系的报道少，存在差异。有研究显示，血清OPG均值与BMD呈正相关，DO组血清OPG较骨量正常组低。但也有研究显示约25%的DO患者OPG未见降低，反而增高。女性T2DM患者的骨保护素比非DM患者高30%[19]。骨保护素及其配体对T2DM患者骨密度的影响已成为目前医学研究的热点之一。　　5.5一氧化氮一氧化氮合酶(NOS)诱导生成的一氧化氮(NO)，不仅对OB、OC增殖、迁移、分化功能等直接作用，并可通过细胞因子的相互影响施加间接影响。OB的增殖及其骨基质分泌功能的正常发挥依赖于适当浓度NO存在，超过一定阈值过高浓度NO也可产生毒性，抑制OB的成熟、分化及其功能。细胞因子激活后诱导产生较高浓度的NO的机理可以解释在促炎因子介导的骨量丢失过程中的骨形成降低。NO还能通过环氧酶c(COX)旁路抑制OB碱性磷酸酶(ALP)活性并阻断前列腺素(PG)对OB作用，从而抑制反映OB活性的标记物骨钙素的生成，使骨质矿化受阻。胡彩虹等[20]研究结果显示，T2DM患者骨密度低于正常对照组，且血清NO水平较正常对照组明显升高。　　6中医发病机制　　糖尿病性骨质疏松症属中医“骨痿”和“虚痨”等范畴。中医对消渴病及其并发骨痿的论述自《内经》而下诸多典籍中均有颇多阐发。元·朱震亨《丹溪心法》载：“消肾，肾虚受之，腰膝枯细，骨节酸疼。”明·朱棣《普济方》载：“消肾口干，眼涩阴痿，手足烦疼。”中医有关消渴病“阴虚燥热”的总病机中，阴虚即为肾阴亏虚肾阴不足，阴虚火旺，肾精失藏，兼以脾不散精充养，则阴精亏乏6 骨髓空虚，发为骨枯、骨痿。故肾阴虚髓亏亦为DO的主要病机特点。另外，髓亏证是肾虚阴精不足发展到严重阶段，影响到骨髓养骨的正常功能而表现出来的症候群，它也是原发性骨质疏松症的中医主要证候特点之一。消渴病阴虚火旺，阴津不足，血脉涩滞，易形成血瘀;同时脾肾不足，气血运行无力，亦可导致血行不畅。对T2DM患者血液流变学及微循环的研究已证实血瘀贯穿T2DM的始终，特别是到DM慢性并发症期，符合中医久病入络的理论，故血行不畅亦为DO的主要病机之一。　　7展望　　2型糖尿病性骨质疏松是有多种因素以及复杂的病理生理过程引起的一种多基因疾病。AGEs和RAGEs以及OPG和OPGL与2型糖尿病性骨质疏松的关系已成为目前的研究热点。中医对其的研究尚属起步阶段，有诸多问题尚待解决，如动物模型、辨证分型、辨证量化和微观化等。近年来，随着分子生物学及研究手段的进展，尤其是人类基因组计划的完成以及中医药配伍规律、量效关系研究的发展，对发现T2DM与OP间的内在联系、发现新的药物靶点，研制和开发治疗该病的新药都将具有重要意义。【参考文献】　　1TakagiM,KasayamaS,YamamotoT,etal.Advancedglycosylationendproductsstimulateinterleukin6productionbyhumanbonederivedcells.BoneMinerRes,2001,12:439　　2MiyatAT,KawaiR,TaketomiS,etal.Possibleinvolvementofadvancedglycationendproductsinboneresorption.NephrolDialTransplant,2001,11(5):54　　3TakagiM,KasayamaS,YamamoT,etal.Advancedglycationendproductsstimulateinterleukin6productionbyhumanbonederivedcells.BoneMinerRes,2003,12:439　　4VlassaraH,BrownleeM,ManogueKR,etal.Cachectin/TNFandIL1inducedbyglucosemodifiedprotein:roleinnormaltissueremodeling.Science,1998,240:1546　　5KeminkSA,HermusAR,SwinkelsLMetal.Osteopeniaininsulin-dependentdiabetesmellitus;prevalenceandaspectsofpathophysiology.JEndoerindInvest,2000,23(5):295303　　6翁建平,姚斌,胡国亮,等.2型糖尿病合并骨质疏松症患者类胰岛素生长因子1与骨转换关系研究.中国骨质疏松杂志,2001,7(3):218220　　7秦健.2型糖尿病患者血糖控制前后对部分骨代谢指标、IGF1及骨密度的影响.青岛医药卫生,2007,39(1):79　　8ElizabethBC.DonnaKS.doeshyperinsulinemiapreservebone?diabeticcare，2000，19:138813896 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