帕金森病发病机制和干预策略的基础研究

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1、项目名称：帕金森病发病机制和干预策略的基础研究首席科学家：王晓民首都医科大学起止年限：2011.1至2015.8依托部门：教育部卫生部二、预期目标总体预期目标在本项目组已有的前期工作（原973项目“神经变性病的机制和防治的基础研究”）成果和基础之上，通过对PD发生发展过程中DA能神经元选择性、进行性变性死亡的机制研究，对疾病发生发展的认识有重大推进，形成新理论，并指导预警、早期诊断、预防和治疗，使我国在PD的基础研究和临床诊断与治疗上形成自己的特色，达到国际先进水平。五年预期目标1、建立1-2种PD关联基因的相互作用模式；初步揭示老化、遗传和环境因素的共同作用与PD发生

2、发展的关系；建立基于中国人PD风险基因的早期预警指标。2、初步揭示黑质DA能神经元特异异常表达蛋白质、金属离子选择性聚集、线粒体功能障碍以及神经元-胶质细胞网络功能失衡在神经元选择性、进行性变性死亡中所起的作用及相关机制，提出与PD黑质DA能神经元选择性、进行性变性死亡相关的新假说。3、阐明NMS在PD的发生率以及与临床病程的相关性，建立以NMS预测PD的风险评估量表，综合评价其作为PD临床预警指标的可能性。将该量表与生物化学、影像学检测指标相结合，建立有助于PD早期诊断的综合指标体系。4、研究PET、SPECT分子探针，开发出具有自主知识产权的PD早期影像学诊断试剂；

3、阐明若干候选化合物的作用机制，为开发新药奠定基础；建立灵长类iPS细胞移植治疗PD的技术，为PD的治疗提供新策略。5、发表文章、人才培养和专利（1）发表相关SCI收录文章不少于120篇，其中IF³5.0的文章30篇。（2）培养博士后25-30名，博士与硕士生300-320名。（3）申请专利15项。三、研究方案总体学术思路：在前期工作基础上，结合目前国际学术前沿，从启动因素、关键环节和渐进性加重机制三个层面，探讨老化、遗传和环境因素相互作用在启动DA能神经元变性死亡的机制；认识黑质特异性表达的蛋白质以及金属离子异常聚集、线粒体功能障碍等关键环节在神经元选择性变性死亡中所起

4、的作用；阐明神经元-胶质细胞网络功能失衡最终导致神经元变性死亡进行性加重的过程及其机制；关注严重影响患者生活质量的非运动症状并开展机制研究；建立基于遗传学、生物化学、非运动症状以及影像学等为基础的早期预警和诊断的指标体系；深入研究具有自主知识产权或前期工作基础的神经保护性先导化合物或候选靶标，积极开展灵长类iPS细胞移植治疗PD的相关研究。课题设置思路和各课题概况本项目拟从PD是以“黑质多巴胺能神经元选择性、进行性变性死亡”为主的全身性病理过程这一关键科学问题。结合国际学科前沿及我们已有的研究基础来设置课题。从老化、遗传和环境之间的相互关系在触发PD起始中所起的作用（课

5、题一）；从黑质DA能神经元本身的特性（课题二）以及神经元-胶质细胞的相互关系（课题三）入手，探讨黑质DA能神经元选择性、进行性变性死亡的机制，力求对疾病的发生发展有更深入的认识；对PD所致全身性的NMS进行研究，探讨其发生机制以及作为临床预警指标的可能性（课题四）；建立基于NMS的PD风险评估量表、遗传学、生物化学和影像学检测手段的疾病早期预警、早期诊断的综合指标体系，深入研究具有良好前景的候选化合物的作用机制，建立灵长类iPS细胞移植治疗PD的技术，为PD的治疗提供新策略（课题五）。通过该项目的实施，使我国在PD研究领域的工作总体上达到世界先进水平。本项目拟设置的五个

6、课题为：课题1：老化、遗传及环境因素在帕金森病发病中的作用及机制研究主要研究内容：老化、遗传及环境因素的相互作用在PD发病机制中起关键作用，其中遗传易感性是基础。本项目在前期研究中发现了数个中国人PD独特风险基因变异及环境易感因素，但其参与发病的具体机制尚未阐明。本研究将在此基础上，从临床和基础两方面深入探讨风险基因之间、基因变异与环境暴露因素、年龄增长之间的相互作用规律，以进一步揭示PD的分子发病机制及其对PD临床表型和疾病进展的影响，探讨风险基因在PD早期预警和早期诊断中的作用。研究目标：1、阐明中国人PD独特的风险基因变异(如LRRK2-G2385R、GBA-L4

7、44P、SNCA-rs356165等)之间的相互作用方式，评价这些基因在PD早期预警和早期诊断中的作用；2、初步揭示特定风险基因突变/多态性与特定环境因素及老化之间的交互作用规律；阐明PD相关环境危险因素及其与遗传基因相互作用的模式及其作为风险人群和早期预警指标的可能性；3、利用食蟹猴模型，阐明相关基因和环境毒素单独和相互作用的机制；4、确定1-2个可作为PD诊断标记物的PD致病基因及其编码蛋白，奠定其作为PD检测技术方法的基础；5、发表相关SCI收录文章不少于25篇，IF≥5.0的文章不少于6篇；6、培养博士后3-5名，博士与硕士生60