新一代大环内酯类药物地红霉素研究进展

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1、药物与临床2003年第18卷第5、6期合刊新一代大环内酯类药物地红霉素研究进展王睿柴栋解放军总医院药材处临床药理药学研究室，北京100853地红霉素(dirithromycin)是继罗红霉素、甲红地红霉素的活性代谢产物红霉环胺对许多革霉素、阿齐霉素后开发的新一代十四元环大环内兰阳性菌的MIC，。与地红霉素相同或为其1／2，对酯类抗生素，是由红霉素还原、胺化得到的红霉胺流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和B族链球菌的活性与2一甲氧基乙氧基乙醛缩合而成H】，与红霉素相通常为红霉素的1／4～1／8。比，化学结构的C一9、C一1l位上连接了恶嗪基团革兰阴性菌中¨，，1．的空肠螺杆菌、幽门螺杆(见图1)。地红霉素

2、首先是由德国Boehringerin．菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、淋病奈瑟球菌的gelheim公司合成，化学名为[9s(R)]一一9一脱氧某些菌株、卡他莫拉菌(包括一些产B一内酰胺酶一11一脱氧一9，11一[亚氨基[2一(2一甲氧基乙菌)对地红霉素敏感；而布氏杆菌属、流感嗜血杆氧基)亚乙基]氧基]红霉素。于1985年转让于美国菌、埃希菌属及非发酵菌均耐药；其对军团菌抗菌LILLY公司，1993年于西班牙上市。活性较红霉素弱。地红霉素对厌氧菌抗菌活性较地红霉素抗菌谱与红霉素类似，但与红霉素弱，除丙酸杆菌、梭状杆菌外，其他厌氧菌耐药。其相比，地红霉素具有更优异的药代动力学性特征，代谢产物红霉环胺

3、与地红霉素对革兰阴性菌显示如对酸稳定，半衰期更长，组织分布更广泛，组织、相似的抗菌活性。血浆药物浓度比更高，对细胞色素P450酶地红霉素对其他非典型致病原[5,61如衣原体、(CYP450)影响小，因而在临床具有良好的应用前支原体抗菌活性强，尤其对肺炎支原体的MIC，。为景。本文结合国内外有关文献，综述地红霉素抗菌0．1mg／1，对沙眼衣原体MIC，o为4mg／1。地红霉素活性、药代动力学、临床应用及不良反应特点，为对兔弓形虫无效。地红霉素与其他大环内酯类药I临床合理应用地红霉素提供参考依据。物体外抗菌活性比较[7,81见表1和表2。1抗菌活性地红霉素同其它大环内酯类抗生素～样具有1．1体外抗

4、菌活性地红霉素的抗菌谱与红霉抑菌和杀菌活性，此种抗生素对金黄色葡萄球菌、素类似。表皮葡萄球菌、粪链球菌及肺炎克雷伯菌MIC／地红霉素抗革兰阳性菌抗菌活性心，31与红霉MBC比值为4～16倍，呈抑菌作用；而对化脓性链素、罗红霉素、阿齐霉素等相似，尤其对化脓性链球菌及肺炎链球菌MIC／MBC比值为1～2倍呈杀球菌、肺炎链球菌、白喉棒状杆菌及李斯特菌属等菌作用。杀菌曲线试验结果表明[91，地红霉素与红G+菌有良好的抗菌活性，对大多数革兰阳性菌霉素两种药物(4mg／L)对金黄色葡萄球菌、表皮MICs为0．03～21xg／ml。地红霉素对Or,一及13一溶葡萄球菌具有抑菌作用，地红霉素对化脓性链球血链球

5、菌的MIC50为0．39～0．78txg／ml；在低浓度菌具有杀菌作用。作用4h时，地红霉素组及红霉时即能抑制化脓链球菌(MIC，。≤0．03～0．12lxg／素组与空白对照组相比，对金黄色葡萄球菌、表皮m1)；对肺炎链球菌和李斯特菌属的抑制浓度分别葡萄球菌细菌数可降低2个log值，对化脓性链球为0．12和0．5斗g／ml。青霉素敏感的金黄色葡萄球菌则降低3个log值。作用6h时，地红霉素对化脓菌亦对其敏感，但MRSA耐药。肠球菌属对本品的性链球菌比红霉素多降低1个log值，比空白对照敏感性不同，粪肠球菌、屎肠球菌耐药，MIC。o常大降低了4个log值。作用12h时，地红霉素将化脓性于32斗g

6、／ml，其他肠球菌的MIC，。≤1．56p。g／ml。对链球菌全部杀死。FuurstedK等报道，10株肺炎链红霉素耐药的革兰阳性菌对其他大环内酯类包括球菌与10倍MIC地红霉素等5种大环内酯类药物地红霉素有交叉耐药。及青霉素G接触4h后，地红霉素的杀菌作用与青·121·万方数据药物与临床2003年第18卷第5、6期合刊肺炎球菌0．015，0．250．015～O．250．015一O．120．03～0．50．06～O．2O．06O．12，0．50．5化脓性链球菌O．03。4．00．03～4．0O．015～0．260．06—40．12～2．00．06～0．120．250．5金葡菌MSSAO．5。>

7、320．25。>320．5～>321．0～>32O．25～>320．12～>128O．5～1．O1．0MRSA>64>64>64>64>32一>128>32～>128>128>64表葡菌MSSE16。64328～6464>328．O2．OMRSE>64>64>64>64>3232>64流感杆菌2．O～8．0O．25．1．02．0．8．04．0～168．0～>164．0。8．08．O～16兰16卡他