胰岛素抵抗与炎症

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1、炎症与胰岛素抵抗Inflammation“Thereactionofbloodvesscleleadingtotheaccumulationoffluidandleukocytesinextravasculartissures”致炎因子白细胞与内皮细胞黏附及渗出示意图活化内皮细胞释放PAF唾液酸化的路易斯寡糖白细胞白细胞滚动白细胞活化(PAF激活LFA-1)ICAM-1血管内皮细胞细胞内颗粒含P-选择素内皮细胞活化PAF受体LFA-1P-选择素白细胞的游出白细胞的固定(LFA-1牢固结合ICAM-1)免疫系统和免疫反应人体损伤先天获得T吞

2、噬细胞：单核，嗜碱，中性粒细胞释放介质：C3,APR化学激活物：MCP1，IP10细胞因子：TNF,IL6抗原暴露液体介质CD40抗原暴露内皮细胞：粘附分子B细胞抗体肝细胞急性期反应物质CRP，SAA细胞防御ICAM-1VCAM-1E-selectionP-selectionCytokinsILβand6、TNFαC-reactionpreteinFibrinogenSerumamyloidA磷脂酶-1磷脂酶-2血管巨噬细胞脂肪组织介质和炎症标志物的释放C-反应蛋白(CRP)当组织损伤、炎症或感染时，急性期肝脏在细胞因子(IL-6,IL-

3、1,TNF)刺激下产生的蛋白增加到1000倍(>100mg/L)以便对感染或组织损伤作出反应(正常值范围:＜10mg/L,大多数定为≤2mg/L)高度敏感性CRP(hsCRP)测定法可以测定那些表面正常、却存在慢性低水平的炎症反应(0.66－7.3mg/L)胰岛素抵抗和发生的部位胰岛素抵抗所谓胰岛素抵抗是指机体组织或靶细胞(如骨骼肌、脂肪及肝脏)对内源性或外源性胰岛素的敏感性和／或反应性降低，因而正常量的胰岛素会产生低于正常的生理效应，或需要超正常量的胰岛素才能达到正常的生理效应。诊断IR的方法1.正常血糖胰岛素钳夹技术(euglycem

4、icinsulinclamptechniqueEICT)；2.口服葡萄糖耐量实验(OGTT)，同时测定胰岛素释放曲线；3.空腹血胰岛素水平与血糖乘积的倒数作为新的胰岛素敏感性指数。胰岛素抵抗发生的部位发生的主要部位是胰岛素依赖的葡萄糖利用器官，如骨骼肌、肝脏、脂肪组织。虽然胰岛素受体数目减少以及受体的结合能力下降均可导致胰岛素抵抗，但有证据显示这可能是继发于搞胰岛素血症的结果。绝大多数胰岛素抵抗发生的机制是胰岛素和胰岛素受体结合后的信号传导过程发生障碍。胰岛素受体胰岛素受体ShcIRS蛋白Grb2msosRasGrb2msosp85p11

5、0PI-3KPDK1(PDK2)PTENAKTP70rskTORGsk3αPKC5PDERADRafMEKMAPK90rsk基因表达有丝分裂蛋白合成糖原合成糖转运抗脂解抗凋亡胰岛素受体介导的的信号传导途径炎症导致胰岛素抵抗的分子机制非特异性炎症所产生的炎症因子干扰胰岛素IRS/PI3-K信号传导通路，是炎症导致胰岛素抵抗的主要分子机制。炎症因子导致胰岛素抵抗的关键部位是胰岛素受体底物(IRS)。炎症导致胰岛素抵抗的分子机制IKK/NF-κB通路JNK通路SOCS通路其他途径炎症的诱发因素肥胖慢性感染、年龄、种族、吸烟、精神压力遗传炎症致糖

6、尿病的机制氧化应激，产生活性氧和活性氮JNK／SAKP，AGE／AGERPKC系统的活化干扰细胞胰岛素信号传导胰岛素抵抗细胞因子：TNFα、IL6脂肪因子：抵抗素脂肪坏死因子凝血酶原介质：PAI-1脂肪组织炎症和胰岛素抵抗炎症/先天免疫IR/DM动脉粥样硬化TNFα、IL6化学介质胰岛素抵抗——代谢综合症的中心环节高胰岛素血症胰岛素抵抗前胰岛素↑向心性肥胖运动减少微量白蛋白尿TG↑Bp↑IGT、糖尿病PAI-1↑纤维蛋白原↑小而密LDL↑HDL↓代谢综合症胰岛素抵抗、高胰岛素血症和心血管危险因素间的关系饮食、运动减少、吸烟向心性肥胖遗传因

7、素胰岛素抵抗胰岛素水平增高宫内营养不良Β细胞功能缺陷PAI-1↑血脂异常高血压糖耐量异常动脉粥样硬化加速PAI-1：纤溶酶原激活物抑制因子-1慢性炎症对大血管病变的影响吴伟华等.中华内分泌代谢杂志,2003,19:257-2592型糖尿病及合并大血管病变糖尿病患者CRP水平观察.MRFITKuller1996CHD死亡148PHSRidker1997MI246CHS/RHPPTracy1997CHD148PHSRidker1998PVD144相对危险性01.02.04.05.0WHSRidker1998CHD244MONICAKoenig

8、1999CHD533.0PHSRidker1997脑卒中196无临床疾病的人群中C-反应蛋白和远期心血管疾病危险性的前瞻性研究脂蛋白(a)高半胱氨酸总胆固醇纤维蛋白原tPA抗原TC/HDL-