糖尿病肾病肾小管间质损害的研究进展

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1、糖尿病肾病肾小管间质损害的研究进展【摘要】糖尿病肾病是导致终末期肾衰竭的重要原因，其不仅发生肾小球的损伤，也发生肾小管的病变。而且肾小管间质的损伤程度已成为反映糖尿病患者肾损伤的重要病理指标。糖尿病肾病时在尿糖、尿蛋白等因素的综合作用下，细胞因子异常表达，使其相互关系失衡，最终导致不可逆转的肾间质纤维化。【关键词】糖尿病肾病；肾小管间质纤维化；转化生长因子；结缔组织生长因子糖尿病肾病是糖尿病主要的慢性并发症之一，其已成为导致终末期肾衰竭的主要原因。过去的研究认为糖尿病肾病的病变主要是肾小球的硬化。但近期的大量研究，已证实糖尿

2、病肾损伤同时也发生在肾小管。研究证实在各种继发性及原发性肾小球疾病中，肾小管间质病变程度是反映肾功能下降严重程度和判断预后最重要的指标［1］。糖尿病肾病发病机制非常复杂，主要是遗传因素、长期的糖代谢紊乱、血液动力学改变、蛋白尿，及炎症因子、细胞因子、激素等因素综合作用的结果。近年来大量的实验证明，细胞因子和糖尿病肾病的病理变化及临床表现密切相关。在高糖、蛋白尿、慢性缺氧等因素的作用下肾组织中的一些细胞因子异常表达从而加重其病理损害。本文主要针对与糖尿病肾病肾小管间质损害有关的细胞因子进行综述。1糖尿病时肾小管间质的变化　糖尿

3、病肾病的病理特点主要表现为早期肾脏肥大，肾小球和肾小管基底膜的增厚，随着病程进展，可逐渐发展为肾小球细胞外基质进行性积聚，肾小管间质纤维化，而最终发展为不可逆性肾组织结构毁损。正常的肾小管上皮细胞具有旺盛的代谢活性和潜在的增殖能力，并能分泌多种细胞因子。糖尿病患者在尿糖、蛋白尿和慢性缺氧等因素的作用下，其TEC极易发生结构和功能损伤。因TEC与尿液直接接触，尿液中的蛋白、细胞因子等有害物质可直接引起TEC损伤、活化及表型转化，并释放多种炎症因子和生长因子。而肾小管上皮细胞损伤后的改变被认为是肾间质纤维化的起始因素［2］。主要

4、因为TEC在结构上与肾间质紧密相连，损伤的TEC可直接参与间质炎症、纤维化，或通过吸引间质炎症细胞浸润和促进间质固有细胞增殖而在间质纤维化过程中起重要作用。肾小球蛋白高滤过造成的肾小管的蛋白负荷为诱导间质炎症的关键信号；蛋白质等大分子物质过滤至肾小管，导致溶酶体破裂、能量供应降低，并且一些特定成分可直接损伤小管细胞，从而造成小管间质病变［3］。同样，Mark也认为与肾小管接触的蛋白尿将会引起小管周围炎症及纤维化［4］。此外，糖尿病患者处于一种慢性低水平的炎症状态。体内有多种生长因子参与炎症反应，并作用于极性很强的小管上皮细胞

5、，使细胞间紧密连接消失、极性破坏，小管上皮细胞的屏障作用减弱，加速细胞外基质沉积，导致间质纤维化［5］。由此可见，肾小管间质纤维化已成为糖尿病肾病自然发展的必然趋势。转化生长因子-β的受体，以致增强了对内源性的PDGF的反应，而并不刺激PDGF的合成。而且糖诱导下的TGF-β1的转录增加，同时PDGF介导下的TGF-β1的表达也增加。此外，还发现PDGF对TGF-β1的表达有协同作用。从而证实了在DN的发展中高糖对致纤维化因子TGF-β1合成的各个环节进行调节［6］。研究显示，在DN小管间质纤维化过程中，TGF-β1参与了有

6、关细胞外基质堆积及细胞肥大的各大环节：TGF-β1可刺激ECM中层粘蛋白、纤维连接蛋白、Ⅳ型胶原等多种成分合成增加，而且TGF-β1不仅可抑制与ECM成分降解有关的基质金属蛋白酶的表达及活性，还能通过增加MMP抑制物的表达及活性，减少ECM的降解。另外，TGF-β1还可使间质纤维原细胞转化为肌成纤维细胞，导致ECM过度产生，小管间质纤维化［7］。Li等认为TGF-β1可能在肾小管间质纤维化进程中经Smad信号转导通路调节表达肌成纤维细胞表型的基因的转录，促发TEC向成纤维细胞转化发生，促进肾间质纤维化［8］。Han等在短期内

7、给STZ所致的糖尿病大鼠模型持续皮下注射TGF-β1反义寡核苷酸液可以明显地减少TGF-β1蛋白水平，减缓肾脏的重量增长，降低细胞外基质mRNA的水平；在体外实验中TGF-β1ODN可以减轻高糖所致近曲小管肥大［9］。在db/db糖尿病小鼠模型中，予TGF-β抗体可以成功地阻止细胞外基质表达和肾功能损伤［10］。所以，在糖尿病肾病中TGF-β1可能通过介导肾脏肥大，细胞表型转化，增加细胞外基质，抑制基质降解酶合成及活性等作用，而加速肾间质纤维化，导致肾功能受损。结缔组织生长因子治疗可以预防CTGFmRNA及其蛋白水平的增加［

8、11］。在0kada等的实验中，抑制肾小管上皮细胞CTGF的表达，虽然不能影响TGF-β1mRNA的水平，但可以使基质蛋白的mRNA水平降低，并减轻肾间质纤维化［12］。Wang等在糖尿病鼠的近曲小管、皮质与髓质远曲小管及乳头状集合管都观察到CTGFmRNA表达，且含量明显增多，但在非糖尿