新兽药研发流程及安全评价

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1、一、新兽药研发流程及安全评价      第一个阶段是发明（发现）阶段，一般在此阶段对发现的新化合物进行探索性研究，包括进行化合物结构和性质研究，进行试验条件下的小试产，同时还要开展先导性试验，进行实验动物和靶动物的剂量反应（药效）、毒性和药代动力学研究。根据向导新研究结果进行市场研发决策，主要是看是否符合临床需要，经济效益如何，开发可行性多大，是否有研发的必要，一般在此阶段开始专利登记申请。      第二个阶段是非临床（临床前）研究阶段，一般在此阶段主要是回答开发可行性问题，以决定是否投入资金进一步研发。此阶段一般用实验动物进行相关性试验研究，包括

2、药理学研究方面进行的药物的主要药效、一般药效、药代动力学和作用机理等研究，以证明有效性问题，以及毒理学研究方面进行的急性毒性、长期毒性和特殊毒性研究，必要时还要进行毒代动力学研究，以证明安全性问题。另外，要根据药理学研究结果，开展有关的药学研究，评选并确定剂型，进行产品稳定性考察，制定相应的质量标准，并进一步开展原料药与制剂的中试生产，此阶段用试验动物进行试验。      第三个阶段是临床研究阶段，一般在此阶段主要确定新兽药产品是否有进一步研发的意义，此阶段研究一般要用靶动物进行试验，可以分三期来进行，1期临床（实验室）试验：在实验室可控条件下进行，

3、包括靶动物耐受性试验，寻找有效剂量和中毒剂量范围，确定靶动物的有效性和安全性；开展靶动物的药代动力学及生物利用度试验，为下一步推荐临床使用剂量提供依据；2期临床（实验室）试验：包括药效评价试验（随机对照治疗试验），即用健康靶动物在可控条件下进行药效对照试验，必要时进行疾病动物药代动力学试验，确定初步的有效剂量，因此也有人称为剂量确定实验。根据确定的有效剂量，在健康动物进行残留消除试验，确定使用后的休药期；3期临床试验国外也叫剂量验证试验，主要是验证1、2期的结果是否可行，此试验就是在自然生产条件下，在指定的区域进行靶动物随机对照试验，以进一步验证临床

4、试验剂量(又称为剂量确证试验)，同时根据临床使用剂量，进行靶动物的安全试验，考察加大临床使用剂量的毒副反应。      一般在完成了此阶段的试验后，可以着手准备新兽药的申报资料，提交新兽药注册申请，进行新兽药注册。      第四个阶段是上市后阶段，在新兽药获得上市批准后，还应进一步完善生产制造工艺与质量控制标准，并补充必要的药理学与毒理学资料，开展上市后不良反应检测（对动物和人都需要监测），观察上市的新兽药是否缺乏疗效？在规定的使用条件下动物的毒副反应如何？对人（生产者和使用者）的毒副反应如何？如果标签外使用，会出现什么毒副反应？在食用动物使用后的

5、残留检测情况，以判断休药期够不够，食品安全有无影响？用药后对生态环境有何影响？对抗菌药物还要检测耐药性的发展情况。二、安全性评价的内容与目的      （一）安全性评价的内容      1.单剂量毒性试验阶段  也称急性毒性试验阶段，主要评价新兽药在一次染毒情况下，通过不同途径接触后对生物体的毒性作用，包括全身毒性作用和局部毒性作用。      经口L50的测定:主要是考察单剂量口服途径染毒情况下产生的全身毒性作用，一般来说，所有的原料药必须进行该试验。      注射途径L50的测定:主要是考察新兽药通过各种注射途径（包括肌注、皮下注射、腹腔注射）

6、单剂量染毒情况下产生的全身毒性作用，一般要结合药物的理化性质来选择将来临床给药的途径，根据决定的临床给药途径来选择相应的注射途径染毒。注射用原料药必须进行该试验，其它原料药可根据临床给药途径来决定。      经皮L50的测定:主要是为了考察新兽药通过皮肤给药途径（涂擦、透皮等）单剂量染毒情况下产生的全身毒性作用。      皮肤刺激试验:考察新兽药通过皮肤注射或透皮给药对局部皮肤产生的刺激反应，如红、肿、热、痛等，一般供注射和透皮吸收的制剂必须进行该试验。      肌肉刺激试验:考察新兽药通过肌内注射给药对局部肌肉产生的刺激性反应，一般供肌内注射

7、的制剂必须进行该试验。      眼结膜刺激试验:考察新兽药通过眼结膜给药对眼结膜产生的局部刺激性反应，进而了解对兽药生产者、使用者需进行的防护。一般眼科直接用药、喷雾和易挥发的制剂必须进行该试验。      黏膜刺激试验:考察新兽药通过****、子宫注入给药对****、子宫黏膜产生的局部刺激性反应，一般只有子宫注入剂必须进行该试验。      溶血试验:考察新兽药通过静脉注射给药后对血液细胞产生的毒性作用。一般静脉注射用制剂必须进行该试验，同时对此类制剂的溶媒有严格的选择规定。      2．亚慢性毒性试验阶段      30/90天亚慢性毒性试验

8、:考察新兽药多剂量给药情况下对实验动物的全身毒性作用，一般用大鼠经灌服途径给药，所有原料药必须进行该试验。