端粒酶与肿瘤的研究进展

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1、端粒、端粒酶及其肿瘤关系的研究进展陈晨93K5B指导教师：于爱鸣【摘要】近些年来研究发现，端粒和端粒酶与人类的肿瘤的发生发展有着极为密切的关系。端粒是线性染色体末端的一段特殊的DNA-蛋白质复合物；端粒酶是一种逆转录酶，其能以自身RNA为模板合成端粒，它的存在解决了染色体末端复制缩短问题，同时认为端粒酶的过度表达与细胞的永生化和癌变直接相关。端粒酶抑制剂的研究和开发为肿瘤治疗提供了新的思路，并有可能成为肿瘤治疗的突破。本文主要介绍了端粒和端粒酶的结构和功能及其与肿瘤的关系，以及端粒酶抑制剂在肿瘤方面的应用。【关键词】端粒；端粒酶；肿瘤治疗；抑

2、制剂【正文】长期以来，普遍认为癌症是由破坏细胞正常生长调节的多种基因突变引起。尽管不同的癌症可能涉及到一个特定的基因突变，个体的癌症往往表现为以多基因突变为特征。除了这种特殊的病因学外，最近的研究支持一种新的模式，即端粒酶的激活可能是许多恶性肿瘤发生的先决条件[1]。近年来端粒酶抑制剂的研究和开发为肿瘤治疗提供了新的思路，并有可能成为肿瘤治疗的突破。一、端粒和端粒酶(一)端粒的结构和功能早在上个世纪30年代，赫尔曼·马勒(HermannMuller，1946年诺贝尔奖获得者)和芭芭拉·麦克林托克(BarbaraMcClintock。1983年

3、诺贝尔奖获得者)发现了染色体末端的一个特殊结构，他们认为该结构可以阻止染色体彼此黏附，并设想其可能具有保护性作用[2]。Muller将这种天然末端定义为端粒，她用希腊文的telos（末端）和meros（部分）创造了telomere（端粒）一词[3,6]。端粒是真核细胞染色体末端的DNA重复序列和特异结合蛋白的复合体。在真核生物中广泛存在。不同物种的端粒序列有所不同，但较相似。人类端粒DNA由基本序列单元-(TTAGGG)n-反复串联而成，总长度约为2-15Kb。由于富含G碱基单链的不完全复制以及富含C碱基单链的特殊反应，端粒在细胞的每一次分裂

4、过程中都会失去几十个碱基序列。当端粒缩短到一定程度时，细胞就开始衰老或者步入死亡[12,13,14]。端粒DNA主要功能有：第一，保护染色体免受核酸酶降解；第二，防止染色体融合、降解、重组等损伤；第三，为端粒酶提供底物，解决DNA复制的末端隐缩，确保染色体的完全复制。(二)端粒酶的结构和功能端粒酶是1987年由Greider和Blackburn在四膜虫细胞核提取物中首先发现并纯化的。人的端粒酶是由Morin于1989年首次在人宫颈癌Hela细胞中发现并鉴定的。目前，已分离的人的端粒酶包括3个主要组分：端粒酶RNA(humantelomeras

5、eRNA，hTR)、端粒酶相关蛋白（Telomerase-associatedprotein，TEPl)和端粒酶反转录酶(humantelomerasereversetranscriptase，hTERT)。人的端粒酶RNA(hTR)序列在1995年被克隆，发现它为单拷贝基因，由450个核苷酸组成，模板序列为5'-CUAACCCUAAC，其与人细胞端粒的反复串联基本碱基序列单元-(TTAGGG)n-互补，从而能够以自身为模板催化指导端粒DNA的合成，解决染色体的末端复制问题，防止端粒的缩短。二、端粒酶与肿瘤(一)端粒酶与肿瘤的发生——端粒、端

6、粒酶假说早在l970年，苏联科学家就曾经提出：染色体末端逐渐丢失，细胞很可能会因染色体的缩短而最终退出细胞周期[4]。在肿瘤发生的早期，端粒长度大幅度地缩短，而端粒的缩短又反过来影响肿瘤的发生[5]。研究表明，端粒酶的激活可能是体细胞向肿瘤细胞转化的关键步骤，是细胞癌变的早期事件。近年来，端粒、端粒酶假说受到了广泛的关注和支持。大部分正常体细胞不表达端粒酶活性，随细胞分裂次数增加，端粒进行性缩短。端粒的缩短也许是生物体细胞有丝分裂阶段的一种调节措施，其中端粒酶起了主要的调控作用。由于染色体在每次细胞分裂中是不完全复制的，染色体末端序列不可避免

7、地会在某一点上发生进行性丢失，这个位点不再保护染色体的末端免受重组或降解。1990年Harley提出端粒、端粒酶假说[15]，该假说认为：端粒于每次细胞的有丝分裂过程中的进行性丢失是正常的，端粒的长度作为一个决定细胞剩余复制能力的钟(clock)。端粒缩短至一定程度时，复制钟停止运转，细胞停止增殖而老化[7,8]。这可能是由于端粒的丢失激活p53及其下游基因如p21和Rb诱导细胞周期停滞或凋亡的缘故，称为第一死亡5率期(firstmortalitystage，M1期)。现已证实，若发生p53或Rb突变、SV40的T抗原突变，则可使细胞绕过(b

8、ypass)第一死亡率阶段而继续分裂(约50次)，此时端粒酶仍为阴性，端粒仍在进一步缩短。之后到达第二死亡率期(secondmortalitystage，M2期)，