非甾体抗雄激素药物比卡鲁胺的合成

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1、非甾体抗雄激素药物比卡鲁胺的合成　　【关键词】比卡鲁胺；非甾体抗雄激素类药物；合成　　　　前列腺癌在欧美是占第二位的常见男性恶性肿瘤，在美国前列腺癌发病率占第一位，死亡率则仅次于肺癌。亚洲的发病率较低，但随着生活水平的提高，环境的变化和饮食的改变，该病的发生率呈迅速增长的趋势。近年我国人民的生活水平也提高了不少，西方化的生活方式已经出现在一些人的日常生活中，前列腺癌的发病率有可能相应提高。据上海市的统计，现在前列腺癌的发病率比60年代增加了50％以上，并且有更为迅速增加的趋势。随着人口寿命的延长、饮食结构

2、的改变及诊断水平的提高，前列腺癌在我国的发病率正逐年上升，近些年有快速增长的趋势，预计在不久的将来可能会成为严重威胁我国老年男性健康和生命的常见恶性肿瘤之一。　　比卡鲁胺(R-Bicalutamide)化学名为N-［4-氰基-3-(三氟甲基)苯基］-3-(4-氟苯硫酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，是捷利康公司开发的一个较新的非甾体抗雄激素类药物，1995年在英国首次上市，后在美国、欧洲、澳大利亚、日本等二十多个国家和地区上市，用于与一种黄体激素释放激素类似物如亮丙瑞林、戈舍瑞林合用或在外科手术后治疗晚

3、期前列腺癌，比卡鲁胺在2000年的全球销售是4.33亿美元，增长31%。该药商品名为康士得(Casodex)，它是一个纯抗雄激素药物，作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长的半衰期[1]。由于其独特的疗效，目前已在国外用于晚期前列腺癌的联合治疗[2]。　　　　1合成方法　　比卡鲁胺(R-Bicalutamide)的合成文献报道主要有以下三种方法①以溴丙酮为起始原料，经与4-氟苯硫酚缩合、氰化钾羰基加成、水解成-羟基酸、再与2-三氟甲基-4-氨基苯腈缩合、氧化而合成[3](Scheme1)

4、。　　　　②以2-甲基丙烯酰氯为起始原料，经与2-三氟甲基-4-氨基苯腈缩合、碳碳双键氧化成环氧化合物、再与对氟苯硫酚缩合、氧化而合成1[4](Scheme2)。　　　　③以2,3-环氧基-2-甲基丙酸甲酯为起始原料，经与4-氟苯硫酚缩合、水解成α-羟基酸、再与2-三氟甲基-4-氨基苯腈缩合、氧化而合成1[5]。路线③中起始原料易合成，各步反应较为成熟，工艺简单，避免使用剧毒化学品氰化钾，且原料成本较低。因此，本文在路线③的基础上，以2-甲基丙烯酸甲酯②为起始原料，经氧化、缩合、水解成α-羟基酸④、再与

5、2-三氟甲基-4-氨基苯腈在氯化亚砜作用下缩合、氧化而合成(Scheme3)。　　　　2实验部分　　2．1仪器与试剂　　2．1．1仪器RY-2型熔点仪。FossHeraeus型元素分析仪。Nicolet170SXFT-IR型红外光谱仪(KBr压片)。BrukerAM-500MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标)。Agilent1100LC/MSD型质谱仪。　　　　2．1．2试剂4-氟苯硫酚和2-三氟甲基-4-氨基苯腈，工业品，南京惠尔精细化学品有限公司；其他试剂均为市售分析纯。　　

6、2．1．3实验步骤　　2．1．3．12,3-环氧基-2-甲基丙酸甲酯(3)的制备[6]　　于3个口瓶中加入252g(520mmol)与环己烷1000ml，搅拌下加入85%间氯过氧化苯甲酸158g(780mmol)，升温至回流反应5h，冷却、过滤除去析出的间氯苯甲酸。滤液减压浓缩回收环己烷至总体积的1/3，过滤除去析出的固体，滤液分别用饱和NaCO3溶液(3×200ml)、蒸馏水(3×100ml)洗涤，无水MgSO4干燥。减压回收环己烷，所得淡黄色液体减压蒸馏收集45℃～50°C/1.33kPa的馏份

7、(Lit[6]56°C/3.7kPa)得332g，回收率为53%。　　2．1．3．23-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酸(4)的制备　　于三口瓶中，室温搅拌下将60%的NaOH14g(350mmol)加至4-氟苯硫酚41g(320mmol)与THF500ml的混合物中。加毕，继续搅拌30min后，再于冰浴下滴加330g(260mmol)的THF150ml溶液，注意滴加速度使反应温度不超过20℃。滴毕，移去冰浴，缓慢升至室温并搅拌30min后再升温至60℃反应5h。减压回收THF至总体积的1/2，

8、残留物用10%浓H2SO4的乙醇溶液中和至pH=6～7后加入NaOH20g与水300ml及乙醇300ml的混和液，升温至回流反应24h。减压回收乙醇，残留物中加入水250ml后用乙醚(2×250ml)提取。水层用浓HCl调pH=1～2，乙醚(3×300ml)提取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(2×200ml)洗涤，无水MgSO4干燥。减压回收乙醚，残余固体于V(石油醚):V(氯仿)=5:1混合溶剂中重结晶得437g，回收