支气管哮喘发病机制的研究进展课件

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1、支气管哮喘发病机制南京医科大学第一临床医学院呼吸科黄茂气道炎症学说神经受体失衡学说免疫与变态反应学说其他：胃食管反流微血管渗漏大脑皮质功能异常迷走神经紧张遗传特殊类型哮喘：职业性、药物性、运动性、月经性气道炎症学说Odler（1892年）：哮喘是小气道的一种特殊“炎症”传统观念：气道平滑肌功能异常性疾病现象：哮喘患者痰和血中嗜酸细胞增多；死者气道内充满Eos、Nc、脱落的上皮；气道阻塞并非完全可逆，70%哮喘病人即使在临床缓解期，仍存在有小气道功能异常。BALF细胞学和免疫生化学及气道粘膜病理学研究：发作期:气道内炎症细胞（Eos和Nc等）浸润、炎症介质增多缓

2、解期:存在类似的现象（程度不同）。仅气道平滑肌痉挛引起的气道阻塞疾病的传统观念，不能准确反映哮喘的发病机制“哮喘是一种气道慢性炎症性疾病”涉及多种炎性细胞及炎症介质相互作用慢性气道炎症疾病一、炎性细胞及炎症介质炎性细胞、介质和细胞因子网络的相互作用和机制。（一）炎性细胞1．肥大细胞和嗜碱细胞是气道炎症反应的始动细胞。释放的His、LTs等炎症介质：速发相哮喘反应（immediateasthmaticreaction，IAR），迟发相哮喘反应（lateasthmaticreaction，LAR）更为重要的非特异性慢性炎症过程2．嗜酸性细胞气道Eos浸润是哮喘的特

3、征之一。释放LTs、PAF、碱性蛋白（对气道上皮有毒性作用）等，诱发气道炎症、上皮细胞的损伤脱落和BHR）3．Nc某些类型的哮喘(如职业性哮喘)可能与中性粒细胞（髓过氧化物酶等）有一定关系。4．血小板IgE依赖机制激活释放5-羟色胺、血栓烷和脂氧合酶产物，如白三烯（LTs）等，参与气道的炎症过程。5.巨噬细胞处理抗原，分泌大量具有免疫调节作用的细胞因子，释放多种补体成分、促凝或抗凝物质、蛋白酶、脂酶、DNA酶、金属蛋白酶、超氧化物、过氧化氢、一氧化氮等炎症介质，造成广泛的组织损伤。6.树突状细胞（DC）：功能最强的抗原呈递细胞（APC）1）抗原摄取、加工、呈递

4、给Tc（抗原肽-MHC复合物）2）激活幼稚TLC：（1）提供Tc活化所需的两个刺激信号a.特异性抗原识别信号：DC表面抗原肽-MHC复合物与Tc表面的TCR-CD3复合物结合b.共刺激通路：DC表面共刺激分子与Tc表面相应受体结合（3）提供Tc活化的第三信号，影响Th0细胞分化方向。DC分泌IL-12水平最为重要。维持气道局部炎症中起重要作用7.淋巴细胞Tc（尤Th）炎症反应中起重要调控作用。（1）支气管活检及外周血和BALF和CD+4淋巴细胞增多。（2）急性发作时外周血CD+4淋巴细胞激活标志增多，免疫组化及BALF中CD+4淋巴细胞对HLA-DR表达增强。

5、（3）去除CD+4淋巴细胞后可明显抑制Eos的聚集和BHR。TcR（CD28、CTLA-4和CD40L）与（APC）上具有MHC编码的抗原（CD80、CD86和CD40）相互作用，使Tc活化（进行Ig合成和激活细胞特异性免疫反应的始动因素）激活的Tc通过其细胞因子，如IL-3、IL-5等，参与哮的慢性炎症反应，如促使Eos趋化增殖、分化及功能激活，从而加强气道组织中Eos的致炎作用。8．气道上皮细胞其损伤是哮喘BHR的特征之一。（1）气道上皮损伤、脱落、气道失去保护屏障，使变应原和吸入的化学物质可能直接达到粘膜下层，刺激平滑肌痉挛。（2）释放松驰因子(rela

6、xantfactor，RF)减少或缺乏，支气管收缩反应加重。（3）降解某些炎症介质(缓激肽、神经激肽和P物质)的酶作用减弱。（4）ICAM-1表达增强、炎症介质(LTs)、细胞因子（ILs、GM-CSF等）释放增加。8．血管内皮细胞在LAR中起着重要的作用（1）炎性细胞粘附、移行通过微血管内皮细胞是免疫反应发生的关键一步。抗原激发后4～6h，内皮细胞对内皮细胞粘附分子-1(ELAM-1)及细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的表达增强；抗原激发后24小时，血管-细胞间粘附分子(VCAM-1)的表达增强。它可与Lc及Eos表面特定的结合素(VLA-4)配体相结合。

7、（2）内皮细胞可产生多种细胞因子：成纤维细胞生长因子(FGFs)、转化生长因子β(TGF-β)、单核细胞趋化蛋白或单核细胞趋化和激活因子(MCP/MCAF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒-单集落刺激因子(GM-CSF)白介素(IL-1、IL-6、IL-8)。(二）炎症介质气道炎症、BHR、平滑肌痉挛是气道内炎性细胞释放的炎症介质综合作用的结果。1．组胺主要存在于肥大细胞/嗜碱细胞内。变应原、过敏毒素(C3a、C5a)、理化因素(缺氧、寒冷、辐射、创伤、蛇毒、高分子多糖、阳离子蛋白等)激发肥大细胞/嗜碱细胞脱颗粒释放组胺，作用于细胞膜组胺受体(H1)，使

8、微血管扩张、通透性增强及炎症成分渗出，