脑缺血治疗进展课件

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1、治疗脑血管疾病药物的研究进展基础医学院药理教研室郭莲军前言脑血管疾病主要指脑动脉系统引起的血管痉挛，闭塞或破裂，造成急剧发展的脑局部和循环功能障碍。一般称急性脑血管病或脑卒中（Stroke).临床上可分为一.缺血性脑血管病：A.短暂性脑缺血发作(transientischemicattack,TIA)B.脑梗塞(cerebralinfarction)（脑血栓,cerebralthrombosis）(脑栓塞,cerebralembolism)二.出血性脑血管疾病：A.脑出血(cerebralhemo

2、rrhage)非外伤性脑实质内的出血，多发于高血压，脑动脉硬化，起病急，病情严重，死亡率高。B.蛛网膜下腔出血(subarachnoidhemorrage,SAH)，主要为脑底或脑表面血管破裂，血液流入蛛网膜下腔，引起剧烈头痛和脑膜刺激症。一、简要介绍缺血性脑血管病的流行病学二、有关缺血性脑血管疾病的病理生理学三、治疗缺血性脑血管病药物的药理学基础缺血性脑血管疾病一、流行病学调查二、缺血性脑血管疾病的病理生理过程1、神经细胞的急性坏死●缺血早期：细胞正常离子梯度受损●胞内大量Ca2+堆积●线粒体功能障

3、碍●溶酶体激活●导致细胞水肿，崩解●即被动性死亡栓塞↓血管→→血栓形成↓缺血中心区↓周边区（半暗带区）缺血2、迟发性神经元坏死（delayedneuronaldeathDND)以神经细胞凋亡(apoptosis)为主动的主动程序化死亡(programmedcelldeath,PCD)过程主要发生在缺血半暗带区细胞迟发性死亡的病理生理一、兴奋性毒学说●兴奋性氨基酸：谷氨酸(Glutamate)天的氨酸等●正常情况下，作为神经传递---发挥生理功能●脑缺血时，大量释放→产生兴奋性毒作用证据：1957年，L

4、ucus和Newhouse发现全身注射Glu可破坏未成熟小鼠视网膜神经元—首次证明Glu神经毒作用1969年(12年后)Olney等首次发现口服Glu可破坏新生小鼠的脑神经元Glu在短暂脑缺血后导致神经元损伤的机制二、氧自由基在脑缺血中的作用1956年Harman提出自由基学说(Freeradicaltheory)1969年Mcord和Fridorich发现超氧化物岐化酶(sod)脑缺血及缺血/再灌注时，可通过自发和酶的催化反应产生大量具有生物活性的氧自由基包括：超氧阴离子O2-过氧化物H2O2羟自由

5、基OH一氧化氮NO-等自由基连锁反应：自由基电子轨道上的不配对电子极易失去或获取另外的电子，具高度的化学活性，可快速攻击其他化合物的分子并产生新的自由基→又攻击另外的化合物→产生更多的新自由基，此恶性循环呈“瀑布”或连锁增殖，速度快、损伤性大。脑缺血及再灌注时，自由基可通过下列途径产生：脑缺血及再灌注时，自由基可通过下列途径生成：1、黄嘌呤氧化系统*2、线粒体系统3、花生四烯酸代谢的相关酶系统4、单胺氧化酶系统5、白细胞系统6、一氧化氮含酶(NOS)系统7、细胞色素P450还原酶系统8、抗氧化酶的功能

6、降低9、各种化合物的自发氧化10、经PGH合成酶的不饱和脂肪酸代谢三、一氧化氮（NO）在脑缺血时对神经元作用双重作用：缺血早期，NO↑，保护作用缺血晚期，(60m以后)，特别是在灌注后，产生NO↑↑，损伤作用损伤机制：1、导致DNA损伤DNA断裂是神经元凋亡的特征性改变，DNA损伤→聚ADP核糖合成酶(PARS)活化→可催化核糖从NAD到核蛋白的转运→消耗大量ATP→细胞内能供应耗竭。2、影响基因表达NO可使bel-2下调，bax蛋白水平↑后，caspase-3激活，此是神经元细胞凋亡过程的关键。3、

7、损伤线粒体nNOS诱导产生NO→DNoo-,使线粒体内锰超氧化物岐化酶(MnSOD)失活→O2-↑，触发神经元细胞的迟发死亡。NOS:eNOS,iNOS,nNOS在脑缺血缺氧时，NO是Glu兴奋毒性的主要介质NO的主要毒性作用之一：通过氧化亚硝基阴离子(ONOO-),ONOO–还可分解成毒性更强的.OH,NO2-等自由基四、细胞内Ca+离子超载programmedcelldeathPCD程序化细胞死亡缺血→核死（急性坏死）↓再灌注→恢复半暗带区血供（保护作用)↓迟发性损伤（启动细胞凋亡过程）（脑缺血/

8、再灌注损伤）cerebralreperfusioninjuryCRI其他方面：血小板活性因子白三烯细胞粘附分子肿瘤坏死因子酶：钙激活蛋白酶治疗缺血性脑血管疾病的药物的药理学基础缺血性脑血管疾病的治疗策略一、迅速恢复组织的血供:溶栓药,抗血小板药抑制血栓素合成环氨酶抑制剂，阿斯匹林二、神经细胞保护剂通过影响缺血性脑血管疾病的病理生理过程中的各个环节而发挥作用根据缺血性脑血管病发病机制的研究，近年提出“时间治疗窗”概念，即最佳治疗时间。脑组织对缺血特别敏感，