具有生物活性香豆素衍生物之合成及表征

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1、具有生物活性香豆素衍生物之合成及表征第1章绪论1.1引言根据环上取代基及其位置的不同，香豆素通常被分为简单香豆素；呋喃香豆素；啦喃香豆素；其它香豆素类四大类。只在苯环有取代的香豆素，取代基位置主要为C-6位、C-7位或C-8位，其中取代基包括经基、甲氧基、亚甲二氧基、异戊稀基。这类香豆素广泛存在于伞形科植物中的伞形花内酷、茵陈中的滨蒿内酯、秦皮中的七叶内酯等[4]。香豆素成分中C-7位经基与C-6位或C-8位取代基异戊稀基环合形成呋喃环即属咲喃香豆素类，分为角型和线型。如存在于当归中的当归素，牛尾独活中的佛手

2、祖内酯，中药白花素植物中的比克白花素、脱水比克白正素[5]。C-7位经基与C-6位或C-8位的取代基异戊炼基縮合形成n比喃环即为卩比喃香豆素类，分为角型和线型。如紫花前胡素，紫花前胡醇，紫花前胡香豆素，花椒内酯，狭缝序中的狭缝序素，白花前胡中的北美序素等。1.21，2，3-三挫化合物的简介与应用杂环是生物活性分子和药物分子中最重要的结构基元，同时也广泛存在于各种有机功能材料中。1，2，3-三挫环，又称连三挫，如图（1-8),是醜胺键的电子等排体，对代谢性降解、氧化还原及在酸碱环境下都有很好的稳定性。而且它易形

3、成氢键、配位键，可发挥多种非共价键相互作用，这些性质使得三挫环有利于和生物分子靴标结合，同时提高分子的溶解性，同时1,2，3-三挫作为重要的结构片段也可用于构筑材料[35],催化剂[36]等多类型功能分子，因而在药物化学[37_38]，超分子药物[394G]，材料学，农业及生物学等领域都有很好的发展潜力。1，2，3-三唑结构单元的的合成通常利用Cu(I)催化的叠氮和端基炔的1,3-偶极环加成反应合成，其合成过程简单而且可靠，是在药物研究中应用最广泛，最经典的点击反应。点击化学是2001年Sharpless提出

4、的有机合成新技术[41],目前已成为国际医药领域最吸引人的发展方向。近年来对1，2，3-三唑的研究异常活跃，有关的研究和开发工作众多，在医药领域，1，2，3-三唑常用来修饰现有的药物来提高药物的生物活性。点击化学多方面显著而又快速的发展使1，2，3-三挫类化合物在医药领域显示出较大的发展潜力。特别是在药物化学和生物化学中研究较多，下面着重介绍一下三唾化合物在医学和农药方面的应用。三挫化合物具有很好的生物活性，己有很多三Pi类化合物作为药物应用于临床，大量的1,2，3-三氮哩化合物被发现具有潜在的抗真菌[42]

5、，镇痛，抗炎，局部麻醉，抗疫挛，抗肿瘤t43#，抗症疾，抗病毒及抗HIV-1[4547]活性，如图（1-9)，近几年在药物的研究和开发中三唑的合成已经成为一个研究的热点。第2章结果与讨论2.1实验路线的设计本文分别以两种不同的萘盼，4-氯乙酸乙酸乙酷为原料，以甲基横酸为路易斯酸催化剂，无溶剂的条件下利用Pechmann反应合成4-氯甲基萘酌香豆素母体。然后以4-氯甲基萘粉香豆素母体为底物与叠氮化钠在丙酮为溶剂下发生亲核取代反应，生成4-叠氮基甲基萘酷香豆素。最后以丙酮为溶剂，氯化亚铜为催化剂的条件下，与含炔经

6、结构的化合物发生Click化学反应，得到了两个系列新的4-1,2，3-三哩基香豆素类化合物。实验总路线设计如图（2-1)。除此之外，还初步探索了一些其他反应，由4-氣甲基萘酌香豆素与N-苯基呢嘆在DMF溶剂下合成香豆素衍生物。实验路线设计如图（2-2)。这条反应路线关键问题在于第二步反应。这步反应是1,5-二经基萘环上的另外一个经基的杂环化生成萘酣香豆素单体，我们仍以甲基磺酸作为路易斯酸催化剂，分别尝试了以4-氯乙酷乙酸乙酷、乙酰乙酸乙酷、三截乙酸乙酸乙酷作为另外一个原料，并且提高反应温度，将反应时间延长到4

7、8h，通过TLC发现原料点依然很浓，几乎看不到产物点。因此，该路线不能进行。原因分析：可能是化合物31b结构中a-B比喃酮环的吸电子的作用，使得萘环上电子云密度降低，而Pechmann反应是通过醋化/醋交换、分子内亲电进攻成环、失水得到产物，因此，萘环上有吸电子基团将不利于分子内亲电进攻成环，阻止了另外一个经基的杂环化。2.2结果与讨论文献报道采用不同种路易斯酸作为合成香豆素母体的催化剂，但是1，5-二经基蔡酌的溶解性不好，使得反应的产率下降。为了提高产率及缩短反应时间，我们对催化剂及溶剂做了以下筛选。如表（

8、2-1)所示。从上表可知，以甲基擴酸作为路易斯酸，无溶剂，常温反应0.5h即可反应完全，该反应条件下，反应时间最短，4-氣甲基萘酌香豆素的产率最高，可达92.5%,同时该路线无反应溶剂，符合绿色化学的要求。但是在该反应中有一个问题，当反应原料为甲蔡酣和4-氣乙醜乙酸乙酷时，反应结束时加入冰水猝灭反应，产物会附着在磁子上，并且很硬，不易处理。将坚硬的固体溶于乙酸乙酯中，用刮刀用力擒碎，形成松散的粉末，