血管生成素及其受体与恶性肿瘤微血管生成

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1、血管生成素及其受体与恶性肿瘤微血管生成　　【中图分类号】R735【文献标识码】C【文章编号】2095-6851（2017）02-0-01　　血管生成素（Angiopoietin，Angpt）是1985年由哈佛医学院Fett等首次基于促血管生长能力从人结肠癌细胞系HT-29细胞培养上清中分离纯化得到的一种血管生长因子[1]。主要是在胚胎、成人血管组织及成人血管生长变化活跃的器官中表达，同时也在肿瘤、创伤、炎症等多种病理状态下表达。Angpt家族主要有4个成员，分别是Ang-1、Ang-2、Ang-3、Ang-4，其中A

2、ng-1、Ang-2与血管生成关系最为密切。　　1.血管生成素及其受体的结构特点　　1.1血管生成素1（Ang-1）：Ang-l基因定位于染色体8q22.3-23，分子量约为70kD，由498个氨基酸组成的同源六聚体构成。其氨基端螺旋-螺旋结构域呈四面体结构，由约180个氨基酸组成；羟基末端纤维蛋白原样结构域大约由200个氨基酸组成。螺旋-螺旋结构域和纤维蛋白原样结构域之间的连接肽是Ang-l与细胞外基质（ECM）连接的结构域。AnglmRNA有四种异构体，分子量分别为1.5kD，1.3kD，0.9kD，0.7kD，

3、分别编码的氨基酸数目为498、367、285、154。Huang[2]等研究表明1.3kDAng-l和0.9kD的Ang-l是Ang-l作用的负性调节因子，有下调Ang-1的作用。Ang-1主要表达在胚胎期的间质细胞以及成人肌肉、前列腺、卵巢、子宫等富含血管的组织中，其表达受表皮生长因子（epidemicgrowthfactor，EGF）、转化生长因子（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）等的调控[3]。　　1.2血管生成素2（Ang-2）：Ang-2基因定位于染色体8p23，长约496

4、氨基端，约60%与Ang-1相同，分子结构也与Ang-1类似。主要区别在于螺旋-螺旋结构域与纤维蛋白原样结构域的交界处少了一个半胱氨酸。Ang-2主要表达于卵巢、子宫、胎盘等血管生成活跃的器官中[4]，血管内皮细胞上Ang-2可以通过抑制Ang-1活化程度，形成内分泌调节环路，来维持血管生长、退化的动态平衡，其表达受多种因子如VEGF、EGF、碱性成纤维生长因子（basicfibroblastgrowthfactor，bFGF）、肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）等调节，缺氧可

5、促进Ang-2表达，而Ang-1、TGF-β则下调其表达水平。　　1.3Tie受体血管生成素受体Tie属于酪氨酸激酶家族成员，可分为Tie-l和Tie-2两个亚型。Tie-1首先在人慢性骨髓细胞白血病K562细胞株中分离出，主要与毛细血管的液体交换和血管对血流动力学作用的应答有关，目前尚未发现和Tie-1结合的配体[5]，Tie-2是Ang的受体，主要表达在胚胎时期血管内皮细胞及成年动物的肺血管及卵泡、创口肉芽组织等血管生成活跃的血管内皮细胞，与Ang结合磷酸化后起作用。参与调节内皮细胞募集周围基质细胞的能力以及维持

6、血管完整性。　　2.血管生成素在血管生成中的作用　　2.1Ang-1在血管新生中的作用：Ang-l主要由血管旁支持细胞包括周细胞、血管平滑肌细胞和肿瘤细胞等合成，通过旁分泌作用，与附近在内皮细胞膜上的Tie-2受体特异性结合，引起其受体磷酸化，维系内皮细胞的存活及促进细胞间的稳定[6]。主要作用有①抗血管内皮细胞凋亡②内皮细胞趋化作用③降低血管的通透性④调控血管成熟，维持血管稳定[7，8]。　　2.2Ang-2在血管新生中的作用：Ang-2是Ang-1的天然的内源性拮抗剂。Ang-2的表?_仅限于有活动性血管重塑的组

7、织，主要在血管内皮细胞合成[9]，通过自分泌作用，与自身细胞膜上的Tie-2受体特异性结合，但不引起Tie-2受体自体磷酸化，从而抑制Tie-2受体信号转导，内皮细胞不能招募四周支持细胞，使血管处于一种不稳定状态。Ang-2可以通过以下方式影响血管结构和功能：①拮抗Ang-1的作用，破坏血管的稳定性②增加内皮细胞对VEGF的敏感性③促进细胞迁移能力④刺激内皮细胞生芽，形成索状血管结构⑤促进细胞通透性增加[9-12]。Ang-2对血管生成的影响与局部的微环境有关，当VEGF等促血管生成因子存在时，Ang-2竞争性抑制A

8、ng-1引起的Tie-2受体磷酸化，促进新血管形成和血管重建[13]，当局部缺乏这些因子时Ang-2则通过抑制Ang-1诱导Tie-2受体磷酸化而导致内皮细胞凋亡和血管消退[9]。　　3.血管生成素与恶性肿瘤血管新生　　恶性肿瘤的发生发展、侵袭及转移必须依赖于血管新生，虽然目前手术、化疗和放疗已经取得了长足的进步，但患者的预后和5年生成率仍没有