间质性肺疾病97522

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间质性肺疾病 定义间质性肺疾病是一组不同病因，侵犯肺泡壁、肺泡腔，可发展为弥漫性肺间质纤维化的一组疾病，最终可导致呼吸衰竭。由于病变侵犯了肺泡上皮细胞、肺泡腔肺实质，故有学者提出此类疾病称之为弥漫性实质性肺疾病更为合适。 间质性肺疾病近年发病有增多趋势其中特发性肺纤维化预后很差慢性炎症是其主要病理基础，涉及多种细胞、细胞因子和炎症介质。由于对此病认识不足，看法不一，国际上自1998年至今已有三次大的分型变化。关键问题是找出病因，寻求合理的治疗方案。 病因与分类肺间质疾病约包括有200多种不同疾患，明确病因者约占有1/3吸入无机粉尘：二氧化硅----矽肺、石棉、煤、铍等吸入气体：硝酸、硫酸、二氧化硫、氧中毒等放射性肺损伤：放射性肺炎感染：病毒、细菌、寄生虫等，如普通嗜热放线菌属、嗜热念珠菌等所致农民肺、空调肺等药物：已报道可致肺间质病变的药物有40多种。肺脏是重要的呼吸器官，也是一个代谢器官。药物毒性反应，或酶缺陷致机体对药物反应不正常。如博莱霉素、乙胺碘呋酮急性呼吸窘迫综合征恢复期 病因与分类2未明确病因者：特发性肺纤维化（隐原性致纤维化肺泡炎）。结缔组织病：类风湿性关节炎进行性全身硬化系统性红斑狼疮多发性肌炎和皮肌炎干燥综合征肺出血肾炎综合征（Goodpasture’sSyndrome） 病因与分类3结节病韦格内（Wegener’s）肉芽肿组织细胞增多症慢性嗜酸性细胞肺炎外源性变应性肺泡炎特发性肺含铁血黄素沉着症家族性肺纤维化肺泡蛋白沉着症肺淀粉样变等 临床表现详细询问病史非常重要，帮助分析病因起病隐匿，主要症状是活动后气短、干咳、疲乏无力、并进行性加重晚期常发生低氧血症体格检查：紫绀，杵状指、趾，呼吸、心率增快，两下肺可闻爆裂音（velcro音)及湿罗音 实验室检查低氧血症红细胞增多特发性肺纤维化丙种球蛋白也可增高，主要是IgG、IgA、IgM，一种或多种升高20-40%患者抗核抗体阳性血沉多增快10%-20%患者类风湿因子阳性ANCA对诊断肺血管炎有帮助 肺功能检查肺顺应性下降弥散功能减退是肺功能最早期明显的改变引起限制性通气障碍，肺容量下降 X线表现—胸片急性期：轻者可正常急性及亚急性期患者：广泛小结节样及斑片状阴影，有的呈熔合灶。伴密度较低的磨沙玻璃状影慢性期：细的网状和条纹状阴影，伴有小斑片状影，以后纤维变呈粗大网状结节晚期：小的蜂窝状阴影。肺容量逐渐减少 CT和高分辨CT（HRCT）HRCT可观察肺小叶和次级肺小叶、细小血管和周围支气管分支的结构对间质性病变的分布、程度显示明确对病变的类型鉴别也很有帮助 HRCT磨玻璃样改变：均匀薄雾状透光减低区线条影或网格影：反映小叶间隔的增厚、水肿或纤维化小结节影、片状实变影：肺泡腔被炎性细胞、炎性分泌物充塞、肺泡壁明显增厚即可构成小结节影，融合则可形成片状影囊状影或蜂窝样改变：晚期纤维化的结果 67镓同位素肺扫描67镓扫描图可全面评价肺泡病变的范围和程度，67镓扫描阳性，说明下呼吸道内存在活动性的炎症和免疫效应细胞，67镓扫描与支气管肺泡灌洗不同，在气道存在活动性炎症时也能进行67镓扫描不受肺功能的影响，敏感性较高缺点是特异性差 支气管肺泡灌洗只能反映气道无炎症疾病情况下肺泡内的效应细胞大多数研究者用白蛋白作为标准物 间质性肺疾病的BALF细胞类型细胞总数（×106）ML分类（%）TNE正常人10±493±47±173±5〈1〈1正常吸烟者↑↑↑IPF↑↑结节病↑↓↑↑↑↑mM-巨噬细胞L-淋巴细胞T-T细胞占淋巴细胞总数的百分比N-嗜中性粒细胞E-嗜酸性粒细胞 诊断肺活检对诊断的作用不能替代肺间质疾病组织病变涉及肺细支气管、血管等范围，而透壁肺活检取出组织少，不能满足诊断要求，故常应用开胸肺活检以获取较大的肺组织，近年通过胸腔镜取肺活检日渐增多 治疗首先必须尽可能找出并去除致病因子。抑制非特异性炎症当前仍为糖皮质激素低氧血症：长期氧疗可阻止肺动脉高压、肺源性心脏病的发展小气道阻塞可合并慢性阻塞性肺疾病易合并感染 特发性肺间质纤维化 概述特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosisIPF）原因不明精确的发病率不详，1990年~1994年报道发病率约为3~6/100,000，但近年发病有增多趋势本病多为散发，见于中、老年人发病率随年龄增加，75岁以上可增加至75/100,000。男性多于女性。本病预后不良，五年存活率低于50% 发病机理慢性炎症是IPF的主要病理基础其发病过程包括肺泡炎、肺实质和肺间质不断损伤与修复，最后形成纤维化涉及多种细胞、细胞因子及炎症介质 巨噬细胞活化各类剌激物活化巨噬细胞(MQ)、MQ释放IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等多种细胞因子，引导炎症反应过程MQ分泌的IL-1、IL-6均能活化T细胞及B细胞，T细胞也分泌一些因子促进B细胞增生和成纤维细胞向炎症部位聚集、增生，并产生较多的纤维结素（Fn）和成纤维细胞生长因子（FGF）IL-1及FGF促进成纤维细胞增殖和合成胶原 成纤维细胞（fibroblast）肺纤维化固有的特征是成纤维样细胞增加和结缔组织成分聚集成纤维样细胞是炎症介质反应的关键靶细胞 嗜中性粒细胞在肺泡结构破坏中具有重要作用到达肺内后短时间内释放多种强有力的介质，如氧自由基和结缔组织特殊蛋白酶、弹性硬蛋白酶、组织蛋白酶和胶原酶，损伤肺实质细胞并使肺间质破坏 淋巴细胞可释放成纤维细胞趋化因子、单核细胞趋化因子和巨噬细胞趋化因子可产生介质促进成纤维细胞增生并产生胶原 肥大细胞肥大细胞对纤维化过程有一定的调整作用，能促进这些细胞增生组胺在某些情况下也能剌激成纤维细胞增生 肺泡上皮细胞I型上皮细胞受损，早期可释放PDGF、TGF-β，参于肺损伤过程当I型上皮细胞受损，II型上皮细胞则增生，SP合成和分泌增加博莱霉素致大鼠肺纤维化模型中SP-A、B、CmRNA减少，IPF患者BALF中SP-A/PL低于健康者、且与预后明显相关近年试验证实，肺泡或细支气管上皮细胞凋亡是导致纤维化形成的重要原因。成纤维细胞增殖与纤维化形成，可以不通过炎症而产生 淋巴因子很多实验表明，IPF是一种免疫性肺部疾病近年研究表明，无论在IPF病人还是在动物实验模型，Th2型释放的细胞因子是占优势CD40~CD40L系统剌激成纤维细胞和其它组织结构细胞可产生各种炎性细胞介质，导致Th1、Th2细胞因子的失衡 胶原代谢肺纤维化发生涉及许多炎性因子和生长因子，包括TGF-β、TGF-α、TNF-α、PDGF、IGF-1、IL-1、IL-6和IL-8等它们作用于成纤维细胞影响胶原的体外转化所以肺内胶原的合成与降解是一个复杂的动态平衡过程肺内胶原的增多，取决于前胶原合成的增加，胶原酶产生的下降，或TIMPS（组织金属蛋白酶抑制物）、MMPS（基质金属蛋白酶）抑制因子的增加 胶原代谢2活动期III型胶原增加，晚期I型胶原增加，III型减少TGF-β能剌激成纤维细胞产生胶原和Fn，能加强细胞外基质蛋白合成、细胞分化和增生。IFNγ则降低稳态胶原I的mRNA水平IFNγ、IL-10产生减少，则增加胶原沉积。 炎症细胞和细胞因子网络参与肺纤维化过程fibroblasts+TGF-βMCP-1PDGFIGF-1bFGFInflammatorycelleosinophilsmastcellmacrophagslymphocytesparenchymaepithelialcellendothelialcell+IL-4TGFβ+IL-4bFGF+TNFIL-1PDGFIGF-1+TGFαTGFβ+IL-4-γIFNPDGFTGFαTGFβET-1TNFIGF-1+-PGE2+ET-1-bFGF+：促增殖因子—：抑制增殖因子 病理急性：为肺泡炎的改变，肺泡腔内肺巨噬细胞、淋巴细胞、II型肺泡上皮细胞及嗜中性粒细胞增多。间质水肿、纤维素渗出、成纤维细胞成簇状增生累及肺泡腔及间隔亚急性改变：淋巴、单核、嗜中性粒细胞在间质浸润，肺泡腔闭塞，毛细血管闭塞慢性：肺泡结构紊乱，囊性变、蜂窝样改变，间质的平滑肌增生，弹性纤维断裂，支气管周围纤维化，肺动脉肌层肥厚其病变不均一，各期病变可在同一个肺脏同时存在 1968年Lirbaw组织学分类普通型或典型的间质性肺炎（UIP）急性间质肺炎（AIP）非特异性间质性肺炎（NSIP）闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP或BAD）脱屑性间质性肺炎（DIP）淋巴样间质性肺炎（LIP）巨细胞间质性肺炎（GIP） 1998年Katzenstein和Myers分型普通型间质性肺炎（UIP）：病变不均一，以下肺、胸膜下最先受累，间质有炎症、纤维化、蜂窝样改变与正常肺组织，成纤维细胞灶交互出现脱屑性间质性肺炎（DIP）/呼吸细支气管炎间质性肺疾病（RBILD）：肺泡腔内大量巨噬细胞均匀分布，而以细支气管周围气腔更明显，故称为RBILD 1998年Katzenstein和Myers分型2急性间质性肺炎（AIP）；可见肺泡上皮受损，II型上皮细胞增生，肺泡间隔水肿、肺泡腔内出血，有透明膜形成，该型表现与ARDS所见类似非特异性间质性肺炎（NSIP）；肺泡壁有炎性细胞浸润，为浆细胞和淋巴细胞，也有纤维化形成。病变在细支气管周围更明显这4种组织类型的特征是由于炎症和纤维化量化的不同，也可以由一种类型转变为另一类型。不同的病理类型其临床表现，对糖皮质激素治疗反应也有差异 UIP是最常见的一种类型，隐袭发病，病情进展慢，治疗反应差DIP少见，预后较好，90%与吸烟有关，以RBILD名称以更适于病理形态学的变化AIP是一急性暴发性发病的类型。表现相似，病情进展快，可于1~2个月死亡，病死率高NSIP是病变均匀的一种间质性肺炎，糖皮质激素治疗反应良好 1999年由美国胸科学会、美国胸内科医师学会和欧洲呼吸学会提出IPF仅是UIP一种类型2001年又提出IPF临床—放射—病理诊断分型应包括：IPF/CFA、NSIP、隐原性机化性肺炎（COP）、AIP、RBILD、DIP、LIP。近年对IPF分型变化如此频繁，足以说明对本病认识不足 临床症状进行性的呼吸困难轻咳或阵咳晚期患者常继发细菌感染亚急性期患者，起病急，有明显的呼吸道感染症状，但给予抗生素治疗后效果不明显，有杵状指晚期可于两下肺外侧听到爆裂音（又称Velcro音）晚期患者可出现紫绀最后可发生呼吸衰竭 实验室检查参见间质性肺疾病辅助检查节 治疗着眼于抑制炎性细胞、炎性因子及炎性介质、生长因子调控损伤、修复和纤维化的形成活动期：当前仍推荐糖皮质激素治疗为主，加用细胞毒类药物—硫唑嘌呤、环磷酰胺或甲氨喋呤，疗效比单用糖皮质激素为好 激素及细胞毒药物糖皮质激素用量：强的松或强的松龙，1mg/kg/日或剂量更大些，6-8周后则逐渐减量，至20mg/日，可应用8-12周，10mg/日应维持1-2年硫唑嘌呤：每日最大量不超过150mg环磷酰胺：最大量不超过150mg。用细胞毒药物时，应每周查血、尿常规，每月查肝、肾功能停用细胞毒药物宜在糖皮质激素之前 抗氧化剂谷胱甘肽N-乙酰半胱氨酸 抗纤维化1999年Robert等提出了一些针对抗纤维化的药物，考虑推荐，正在临床试验IFN-γ可调控巨噬细胞及成纤维细胞、减少IGF-1表达，抑制成纤维细胞增生和胶原合成，抑制肥大细胞成纤维细胞生长因子（FGF）产生。IFN-β已广泛用于治疗丙型慢性肝炎和多种硬化，并有抗炎性质。吡啡尼酮苏拉明血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂Eicosanoids-PGE2 我们曾应用阿齐霉素、中药银杏叶----百路达治疗博莱霉素致大鼠肺纤维化的研究晚期IPF重度呼吸衰竭患者，可考虑肺移植治疗