脑衰老相关转录调节因子nfe2、yb1、lr

《脑衰老相关转录调节因子nfe2、yb1、lr》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、脑衰老相关转录调节因子NFE2、YB1、LR【关键词】转录调节因子;脑衰老大量的基因调节蛋白(转录调节因子)通过直接影响基因启动子的调控序列，来调控特殊基因的转录率，起到了抗衰老的关键性作用。转录调节因子可以调节随衰老出现的机体生理功能的减退和衰老基因显性的增加〔1〕。在前期工作中，我们应用cDNAMicroarray技术，观察了588个基因在快速老化小鼠全脑、皮层、海马中的表达变化，发现快速老化小鼠有56个基因的表达不同，涉及氧化应激蛋白、DNA合成、重组、修复相关基因、神经营养因子及受体、凋亡相关蛋白、转录调节因子等十多类，说明了脑衰老机制的复杂性

2、〔2〕。本文就与脑衰老相关的转录调节因子红细胞系统转录因子(NFE2)、YB1、干扰素诱生蛋白〔LRG47(Ifi1)〕的结构功能加以阐述。　　1NFE2　　它与红细胞提取物结合才能发挥活性，由于这种DNA结合活性在调节红细胞系统胆色素脱氨基酶基因和b球蛋白LCR的表达方面起重要作用，因此也将其称作核酸因子。　　NFE2属于二聚体转录因子碱性亮氨酸链家族，它有一个组织限定性亚基p45和一个小的普遍存在的Maf蛋白家族亚基，两个亚基皆属于核酸因子AP1家族。Maf由p18/MafK和MafG组成，这两部分蛋白的功能较多〔3〕。p18/MafK和M

3、afG缺少离散的转录活性区域，故被称做小Mafs。NFE2两个亚基的各有特点，长亚基p45被在人类染色体12q中发现的单一基因所编码，p45NFE2主要由造血源粒子、红细胞系统分化细胞、颗粒细胞和柱状细胞谱系表达。相反，小Maf蛋白被若干基因所编码，Mafk和MafG在小鼠中有报道而在人类中只有MafG报道，但Mafk和MafG广泛表达，不同组织中含量不同。　　NFE2于红细胞前体，调节红细胞系胆色素脱氨基酶基因启动子和红细胞增强子b球蛋白LCR基因，NFE2的结合位点在b球蛋白基因簇的LCR样成分的上游和血红素生物合成酶、亚铁螯合酶的启动子上

4、。NFE2的位点说明它在染色质重塑和球蛋白基因的转录活化方面起重要作用。NFE2是控制血红素和球蛋白的关键调节因子，可使血红蛋白均衡产生，在血红蛋白、血小板、球蛋白、巨核细胞的产生和发育过程中有着关键作用，如果定向破坏p45亚基，会导致动物血小板数量大量减少以及巨核细胞发育缺陷〔4〕。NFE2在脑和其他部位组织中的表达降低，会导致红细胞系统的功能减退，对神经细胞提供氧及营养物质的能力减弱〔5〕，从而出现脑衰老学习记忆障碍。　　2YB1(Yboxbindingprotein)基因　　YB1基因是现今知道的进化最保守的核酸结合蛋白基因，YB1是

5、冷休克领域(CSD)蛋白家族的一员。机体所能接触到的最原始的刺激就是温度的变化，细胞对冷热休克应激的反应是分子水平上冷休克蛋白和热休克蛋白合成的表现。这种蛋白合成是细胞的基本防御系统，冷休克蛋白的进化发育不同于热休克蛋白，冷休克蛋白只在细菌中作为RNA分子伴侣被发现。YB1有某种可变的氨基和羧基端，羧基端在不同组织中的改变是有意义的，跟YB1蛋白的多重作用有关。热休克反应可以导致细胞凋亡，热休克蛋白可以保护应激反应所致的细胞死亡，而冷休克反应导致生长停滞和细菌蛋白合成减少，真核生物的YB1蛋白并未参与冷休克反应，但YB1蛋白在环境应激反应的多变性中

6、起重要作用。YB1在转录调节、翻译调节、DNA修复、药物抵抗及对细胞信号的应激反应中起关键作用〔6〕，具体作用如下。　　2.1YB1的应激反应和细胞增殖调节作用YB1蛋白主要在细胞质中，当细胞被抗癌药品攻击、过热、紫外线辐射等应激刺激时，YB1蛋白立即从细胞质易位到细胞核。YB1蛋白最大只有25%的存在于细胞核中，一旦受到应激刺激，大量YB1蛋白迅速进入细胞核中，起到抵抗应激损伤的作用〔7〕。YB1基因启动子的分析显示多重的Eboxes和GCboxes，已知原癌基因产物cMyc结合在Ebox上，既然cMyc能激活YB1基因启动子，

7、细胞的增殖就可以由YB1的表达水平所调节。实际上，YB1表达减少能严重阻碍细胞生长，定向破坏Ybox蛋白的等位基因，导致DT40细胞生长缓慢〔8〕。　　2.2YB1的DNA修复作用YB1在一些抗顺铂的细胞系过度表达，通过反义YB1结构可增加对顺铂的敏感性。YB1能修复顺铂破坏的DNA，有明显证据说明YB1是DNA修复的必须因素之一，YB1和核苷酸删除修复的必须成分(PA)相互作用，并且有3′5′外切核酸酶活性〔9〕，此外，酵母菌双杂合对碱基删除修复的保护证明了YB1的DNA修复作用。最近YB1被证实可以重组细胞核和促进病毒复制〔10

8、〕。　　2.3YB1在基因转录中的作用YB1基因序列的基序CT