抗血栓新药凝血酶受体拮抗剂的设计、合成与活性研究

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1、青岛理工大学工学硕士学位论文第1章文献综述1．1抗血栓药物研究的重要性血栓性疾病是常见的心脑血管疾病，是由血栓形成和血栓栓塞这两种病理所引起的【l】，具有极高的发病率且近年来还有渐增的趋势，已经成为当代医药工作者研究的焦点。根据2013年3月世界卫生组织实况报道，心血管疾病是全球的头号死因，2008年死于心血管疾病的患者达1730万之多，占当年死亡总人数的30％，按这样的趋势，预计到2030年，死于心血管疾病的患者将增加到2330万[2-31，《中国心血管病报告2011》披露，现今我国约有2．3亿人患有心血管疾病，其中我国成年人患病率达20％

2、，每年约有350万人死于心血管疾病，平均每10秒就有1人因心血管疾病死亡【4】。另外，据艾美仕市场研究公司(IMSHealth)统计，2008年抗血栓药物在全球的总销售额为180亿美元且每年以15％的速度递增。到2011年，仅抗血小板药物的销售量就达164亿美元。因此，血栓性疾病的高发病率和死亡率以及用于治疗的巨额药物开支已经给人们的经济生活带来严重的威胁。血栓是病态下的血凝引起的，会造成心肌缺血、心肌梗塞、脑血栓等严重疾病【5】。活体的血管系统中某一部分因血液成分发生凝集、析出和凝固所形成的凝块栓子称为血栓，主要由沉积的血小板和不溶性纤维蛋

3、白组成【6】。按照血栓组成不同，分为白色血栓、红色血栓、细胞栓和透明栓；按照血栓形成的部位不同，分为动脉血栓、静脉血栓、心房室血栓和微血管血栓【7J。其中静脉血栓主要引发肺栓塞，动脉血栓主要引发心肌梗塞、急性冠状动脉综合症等疾病的发生。血栓受遗传、内皮细胞受损、先天性抗凝机制缺失以及环境因素影响，但其根本因素是由于血液凝固和血小板黏附聚集，具有反复发作性和发作部位不定等特点【8。9】。随着生活水平的提高，人们的体力劳动量大大减少，并且身体承载能力也相应下降，这些因素直接影响血栓性疾病向发病年轻化的趋势发展。因此，血栓性疾病已经成为严重影响人类

4、健康的非传染性疾病。随着对血栓性疾病研究的不断深入，越来越多的抗血栓药物应用于临床。目前，已经上市的药物大致可以分为抗血小板类药物如阿司匹林和氯吡格雷、抗凝青岛理工大学工学硕士学位论文血药物如肝素和类肝素、溶血栓药如瑞提普酶和水蛭素等三大类【8，10也】。不过，这些药物并不能有效的治疗血栓性疾病患者的症状，而且大部分药物还存在着出血副作用[13-14】，如阿司匹林引起上腹部不适、恶心、消化道出血、皮肤出血点等【15】；氯吡格雷仅降t'k乇19．2％的急性心肌梗死相对危险度‘16】；阿司匹林和氯吡格雷同类药物合用时，虽然能够提高一定的药效，但出

5、血的危险性也会随之增加【17】。尽管目前已上市的抗血栓药物有极大的市场需求，但有限的药效和出血副作用降低了它们的应用范围。因此，为越来越多的血栓性疾病患者提供药效高、副作用少的新型治疗药物，己成为抗血栓新药研发的重要目标。1．2国内外抗血栓药物研究进展治疗血栓性疾病的的药物，按其作用机制不同，分为抗凝血药物、溶栓类药物和抗血小板药物三大类【lo】。1．2．1抗凝血药物抗血凝药物是一类靶向血凝级联反应，防止血凝的药物，临床主要用于预防血栓形成高危人群发展血栓栓塞性疾病‘181，最广泛用于减少心房纤维性颤动患者的中风发病率和预防经历主要整形术后患

6、者的静脉血栓栓塞事件‘22l。自1916年发现肝素以来，抗血凝药物有了较大发展，特别是近年来随着对凝血酶的研究深入和血凝级联理论的提出，阐明了凝血酶对凝血过程的重要作用，极大地促进了抗凝血新药的研究【19】。目前，抗血凝药物主要包括肝素类、凝血酶直接抑制剂、维生素K拮抗剂和Xa因子抑制剂等。1．2．1．1肝素类肝素中含有多种酸性粘多糖，是相对分子质量为5000．30000的混合物。其分子结构含有较多羧基和硫酸基，因此带有大量阴电荷而呈酸性，在体外、体内均可表现出较高的抗凝活性。临床应用时肝素需静脉注射给药，用于预防和治疗静脉血栓栓塞，能够显著

7、降低肺栓塞死亡率和深部静脉血栓的发病率，具有起效快，体内半衰期短等优点【19】。但肝素是混合物，其活性受分子组成影响较大，同时，肝素还具有诱发骨质疏松以及血小板减少症等副作用，限制了肝素的应用。研究发现【201，肝素的副作用与其相对分子质量有较大关联，减小肝素的相对分子质量会导致抗IIa的活性降低和抑制血小板的聚集作用减弱，但可使抑制凝血2青岛理工大学工学硕士学位论文因子Xa的活性增强。由于肝素的抗血栓活性主要表现在对凝血因子Xa的抑制，而出血与血小板聚集有关，与普通肝素相比，低分子量肝素会有更强的抗血栓作用，同时引起出血的可能性更小。因此，

8、在临床应用上低分子量肝素将逐渐取代普通肝素[19-21】。目前上市的低分子量肝素主要有依诺肝素(Enoxa-parin)、达肝素钠(Daheparin)和那屈肝素钙