mir-100在食管鳞癌中的调控作用及机制研究

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1、中文图书分类号：602密级：公开UDC：Q813学校代码：10005博士学位论文DOCTORALDISSERTATION论文题目：miR-100在食管鳞癌中的调控作用及机制研究THEREGULATORYROLESANDMECHANISMSOFMIR-100INTHESQUAMOUSESOPHEAGEALCACINOMA论文作者：周韶梅学科：生物医学工程指导教师：盛望教授论文提交日期:2015年07月01日UDC：Q813学校代码：10005中文图书分类号：602学号：B200815003密级：公开北京工业大学工学博士学位论文

2、题目：miR：-100在食管鳞癌中的调控作用及机制研究英文题目：THE：REGULATORYROLESANDMECHANISMSOFMIR-100INTHESQUAMOUSESOPHAGEALCARCINOMA论文作者:周韶梅学科:生物医学工程研究方向:肿瘤的抑制研究申请学位:工学博士指导教师:盛望教授所在单位:生命科学与生物工程学院答辩日期:2013年6月授予学位单位:北京工业大学独创性声明本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他

3、人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得北京工业大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。签名：周韶梅日期：2015年06月15日关于论文使用授权的说明本人完全了解北京工业大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。（保密的论文在解密后应遵守此规定）签名：周韶梅日期：20150615导师签名：盛望日期：20150615

4、摘要摘要食道癌是发生在食管上皮组织的恶性肿瘤。发病率占肿瘤发病率的第八位，而死亡率则占肿瘤死亡率的第六位。80%死亡病例来自发展中国家。食道癌依据病理特性分为两个亚型：鳞癌（Esophagealsquamouscellcarcinoma，ESCC）和腺癌（Esophagealadenocarcinoma，EAC），鳞癌是主要的亚型，全球95%的食道癌的病理分型为鳞癌。食道鳞癌主要是产生于食道的鳞状上皮，而腺癌主要来源于食道与胃交界处的腺体。流行病学调查认为过热饮食、吸烟和嗜酒是造成发病的主要原因。MicroRNA是近年来发现

5、的一类小的非编码的RNA，对基因的表达起负向调节作用。它通过诱导mRNA的降解和抑制翻译等方式抑制转录后的基因表达。miRNA通过碱基互补配对识别靶基因并诱导其降解。miRNA的识别位点通常位于mRNA的3’UTR区。研究发现miRNA在肿瘤组织中异常表达。最近针对食管癌的miRNA表达谱的分析发现正常食管细胞系、ESC和EAC之间的microRNA表达谱各不相同。而miR-100的表达低调同时出现在食道癌的两个亚型之中。在食管鳞癌细胞中，miR-100的表达水平显著低于正常食管上皮细胞，但鲜有见其作用靶基因和调节机理的报道

6、。本研究通过构建miR-100表达质粒和脂质体转染的方法将miR-100转入食管鳞癌细胞系EC109中，筛选出稳定高表达miR-100的克隆，在此基础上进一步进行了microRNA抑癌机理的研究。我们发现miR-100能够调节食管癌细胞的某些生物学特性，如其抑制了食管癌细胞的增殖，研究表明miR-100可调节食道癌细胞的细胞周期并抑制食管癌细胞从G1期进入S期，减少了食管癌细胞在S期和G2/M期的细胞比例，从而降低癌细胞的增殖；此外，miR-100还具有抑制食管癌细胞的迁移和侵袭的能力，促进了癌细胞的凋亡；体外软琼脂成瘤性试

7、验和裸鼠荷瘤试验，均发现miR-100具有明显的抑制肿瘤生长的作用。本研究还进一步鉴定了miR-100的作用靶点，揭示了miR-100抑制食道癌细胞生长，促进癌细胞凋亡和抑制其致瘤性的的作用机理。Luciferase报告基因检测试验和qRT-PCR以及Westernblot的分析结果显示，miR-100可显著抑制趋化因子受体CXCR7（CXCchemokinereceptor7）和成纤维细胞生长因子受体FGFR3（fibroblastgrowthfactorreceptor3）的表达。CXCR7是趋化因子受体家族的一员。CX

8、CR7在多种肿瘤组织中高表达如肺癌、乳腺癌、前列腺癌和肝癌等。CXCR7的高表达可以促进细胞的生长、迁移-I-北京工业大学工学博士学位论文并在实验动物体内促进肿瘤生长。CXCR7有两个配体分别为CXCL11和CXCL12。研究发现CXCL12与CXCR7的相互作用可以促进细胞的迁移并与胰腺