脓毒症分级与生物学标志物

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1、脓毒症分级与生物学标志物脓毒症是世界范围内重症监护病房（ICU）病人的第一死因，美国每年有脓毒症患者70万，死亡21万。脓毒症治疗的高消耗（50000美元/例）更给政府和病人造成了沉重的经济负担[1]。由于脓毒症的病理生理改变非常复杂，因此虽然过去十几年中相关理论和治疗手段如新型抗菌素、营养支持以及免疫治疗等取得了大量成果，但严重脓毒症（severesepsis）的死亡率仍高达30%~70%，同时生存病人的生活质量也明显下降。Glauser将脓毒症定义为机体免疫系统对外来微生物感染的反应失调。病原感染导致炎症反应失控引起全身炎症反应综合症（SIRS）曾被认为是脓毒症发病的根本原因。大量炎性

2、细胞银子（如TNF-α、IL-1、MIF、MCP-1、IL-6、IL-10）、炎性介质（如PAF、前列腺素）以及活性氧离子等共同作用导致毛细血管扩张、通透性增加，血浆成分“渗漏”进入组织间隙，活化的炎性细胞浸润相关组织和器官。与此同时，病原和活化的炎性介质激活凝血系统导致弥散性血管内凝血（DIC）。这些作用的共同结果是组织低灌注和缺氧，并最终引起器官功能障碍和病人死亡[2]。基于以上原因，许多研究试图通过控制或平衡炎症反应以达到预防和治疗脓毒症的目的。通过拮抗或中和炎性介质的方法和手段虽然在实验室取得了良好效果，但临床却不断遭遇挫折[3]。分析该结果的原因是目前临床对脓毒症的定义过于模糊，

3、缺乏一整套类似于肿瘤TNM分级的对脓毒症病人的分期和分级系统，以明确判断每个病人所处的病理生理状态、可能的预后以及对相关治疗的反应。因此Levy在2003年提出了脓毒症PIRO分级系统的设想，通过对病人的患病前的基本情况、感染病原特点、机体的全身反应以及脏器功能障碍等方面进行综合评价，对脓毒症病人进行分级[4]。但该系统的前提是必须有一定的生物学标志物以判断病人的免疫反应水平、脏器功能障碍的危险性以及对相关治疗的可能结果。而这些生物学标志物的检测必须简单、快速、经济，适合临床广泛使用。表1脓毒症PIRO分级系统项目现有指标有希望的指标基本情况基础疾病、文化宗教背景、年龄、性别炎性因子的基因

4、多态性；病原体与宿主疾病相互作用的不同特点感染状况病原培养及药敏试验、感染控制状况、因控制感染引发的病变病原体产物（LPS、多聚糖、细菌DNA），基因转录因子机体全身反应SIRA、CARS、其他脓毒症反应、休克、CRP非特异性标记物（如PCT、IL－6），免疫抑制指标（HLA-DR），器官功能障碍受损或衰竭器官数、器官受损评分（MODS、SOFA等）细胞对损伤反应的动态评价（细胞凋亡、细胞病理性缺氧、细胞应激反应）一、生物学标志物的意义如何早期甄别高危病人、合理分配资源、适时使用有针对性的治疗手段是危重症领域所面临的问题。临床实践表明脓毒症的许多特异性治疗手段如抗炎治疗、促炎治疗、皮质激素

5、的使用等都是非常危险的“双刃剑”，这些治疗的选择必须在对病人进行正确分级、分期的基础上进行。仅仅根据临床表现和非特异性的实验室数据盲目使用很可能导致病情恶化和脏器功能衰竭。因此根据特异性的生物学指标判断疾病的病理生理状态以指导就显得尤为重要[5]。在过去十几年中，有许多生物活性分子为作为判断脓毒症严重程度和预后的指标。其中包括病原微生物本身及产物（内毒素，DNA）、细胞因子（TNF，IL-6，IL-8，IL-10）、急性期蛋白（C反应蛋白，降钙素原，LPS结合蛋白）、凝血因子（纤维蛋白降解产物，抗凝血酶Ⅲ，D-二聚体）、细胞膜表面物质（HLA-DR，CD64，E-选择素）、细胞凋亡产物、可

6、溶性受体（sCD-14，sTNFRⅠ，sTNF-RⅡ）以及激素水平（ACTH，皮质醇）等等[6，7]。研究这些物质的临床意义在于：①区别脓毒症和其他原因引起的SIRS；②判断脓毒症的严重程度和不良预后；③连续监测以判断病人对某种治疗方法的反应。但遗憾的是这些指标中被临床认可和广泛使用的非常少，目前认为其中最有希望的是C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）。二、常见的生物学标志物1．CRPCRP于1930年在肺炎病人血清中发现，可以与肺炎球菌的多聚糖片断C发生反应并沉淀。其由五个亚单位通过非共价结构组成稳定的环形结构，能够对抗蛋白水解作用。作为急性期蛋白的一种，CRP不仅能够与细菌、真菌等

7、微生物的多聚糖结合，而且可以激活补体系统，促进噬菌作用。CRP由肝实质细胞产生，IL-1、IL-6、TGFβ等细胞因子可诱发其mRNA的转录。正常人群CRP水平在10mg/l以下，感染后4~6小时开始升高，并在36~50小时左右达到峰值。在受到强烈的感染刺激时可高达500mg/l。其他炎症性疾病如烧伤、创伤、大手术、恶性肿瘤等也可导致CRP明显升高，而病毒感染性疾病CRP并不明显增加[8]。2．PCTPCT最早发现于19