与细胞增殖有关的胰岛素信号通路论文

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1、与细胞增殖有关的胰岛素信号通路论文【关键词】胰岛素;细胞增殖;胰岛素受体;信号通路胰岛素的生物效应是通过一系列的蛋白激酶、磷酸酶的级联反应实现的，其信号通路中任何环节异常均可导致胰岛素生物效应下降，产生胰岛素抵抗，由此引发的代谢综合征及2型糖尿病严重危害中、老年人身体健康。近年来有报道胰岛素能促进血管平滑肌细胞增殖〔1，2〕，是动脉粥样硬化发病的主要机制之一，为明确胰岛素与细胞增殖关系的信号通路，本文就与细胞增殖有关的胰岛素信号通路作一综述。与细胞增殖有关的胰岛素信号通路主要有两条：Ras途径和

2、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路。这两条通路首先都是由胰岛素和胰岛素受体(INSR)结合而激活酪氨酸激酶活性.freelammaliantargetofrapamycin,mTOR)调节蛋白质合成②通过磷酸化GSK3使其失活，而增加周期蛋白D的积累〔7〕，磷酸化p21蛋白，促进细胞周期的形成〔12〕，通过磷酸化并激活泛素连接酶Mdm2，间接导致p53降解，调控细胞周期〔13〕;③直接磷酸化多种转录因子，通过调控这些转录因子，抑制凋亡基因的表达，促进抗凋亡基因的表达，从而促进细胞的存活。3.3m

3、TORmTOR是雷帕霉素的靶分子，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是PI3K/PKB信号通路下游的一个效应蛋白，其底物主要控制与细胞生长和增殖密切相关的蛋白质的合成，从而在感受营养信号、调节细胞生长与增殖中起关键性作用。mTOR是PI3K蛋白质家族成员，分子量为280kD，由2549个氨基酸残基组成〔14〕，C末端有一个含234个氨基酸的激酶结构域。激酶结构域的N端是FAT结构域(约568个氨基酸)和FRB结构域(约100个氨基酸)，C端是FATC结构域(约33个氨基酸)，FATC/FAT以相互结合的

4、形式在分子内协同作用调节mTOR激酶活性。FAT的N末端存在20个串联重复HEAT模体，每一个模体包含2个由40个氨基酸残基组成的α螺旋，每个螺旋都有一个亲水基团和一个疏水基团。这种重复结构介导蛋白质之间的相互作用〔15〕，并有利于mTOR定位于质膜。蛋白激酶域的上游是FRB域,为FKBP12雷帕霉素复合物与mTOR相互作用的区域。mTOR主要通过两种信号通路调控细胞的生长和增殖：①PI3K/PKB/mTOR通路。PKB可直接磷酸化mTOR的Ser2448位点，激活mTOR和它的下游途径，控制

5、着细胞增殖和转化所需特殊蛋白质的翻译。②PKB/TSC1TSC2/mTOR/S6K通路。TSC1TSC2复合物是mTOR的抑制因子。胰岛素启动INSR酪氨酸磷酸化后，PI3K合成增加，PKB被激活，加速TSC1TSC2复合物的磷酸化降解，mTOR活化，导致细胞内蛋白质合成增加〔14〕。mTOR被磷酸化激活后，通过调控翻译起始因子4E结合蛋白和p70S6K两条不同的下游通路，分别控制特定亚组mRNA的翻译。mTOR可直接磷酸化翻译起始因子4E(eukaryotictranslationini

6、tiationfactor4E,eIF4E)结合蛋白的第37和46位氨基酸使其失活，引起与eIF4E的解离，游离的eIF4E可以结合到mRNA5′末端的帽子结构上，促进帽子结构依赖性翻译起始。mTOR还可以直接磷酸化磷酸肌醇依赖性蛋白激酶，并与其共同活化p70S6K。p70S6K是核糖体40S小亚基S6蛋白激酶，它通过磷酸化S6蛋白，调控许多翻译元件成分如核糖体蛋白、延伸因子EF1α、EF2和poly(A)结合蛋白等的合成〔14〕。因此，mTOR调控着翻译元件的生物合成，是蛋白质生物合成的

7、基础。3.4糖原合成酶激酶3(GSK3)GSK3是分布于各组织的丝/苏氨酸蛋白激酶〔16〕。在糖代谢、蛋白质合成、细胞分化与增殖等方面有重要作用〔17〕。胰岛素、生长因子等信号分子可通过PI3K/PKB途径灭活GSK3。激活的PKB可引起GSK3丝氨酸位点磷酸化，阻止其与底物结合，以致失活。GSK3也可被MAPK下游激酶磷酸化Ser9/Ser21而失活。P反应元件结合蛋白等转录因子。GSK3可提高IRS1及IRS2的丝/苏氨酸磷酸化水平，抑制胰岛素受体对IRS1及IRS2的酪

8、氨酸磷酸化〔19〕，阻断胰岛素信号传递过程。GSK3也可磷酸化真核细胞蛋白合成启动因子2B，抑制胰岛素介导的蛋白合成，使蛋白分解代谢相对增加。上述胰岛素信号转导途径中的信号蛋白遗传变异、功能变化以及其他细胞因子和代谢因素的影响均能导致信号转导异常，成为胰岛素抵抗的核心环节，而这些异常也是药物治疗的作用靶点，对胰岛素信号转导的研究将为胰岛素抵抗及相关疾病的治疗提供重要的指导。【