缺血--再灌注损伤

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1、第十三章缺血—再灌注损伤教学目标：知识：缺血—再灌注损伤、自由基、钙超载；理解：缺血—再灌注损伤的原因、条件、功能及代谢变化；分析：缺血—再灌注损伤的发生机理；应用：缺血—再灌注损伤的防治病理生理基础。概述：1、缺血—再灌注：新技术（溶栓疗法、导管技术、心肺复苏、体外循环、断肢再植、器官移植等）可使许多组织器官在缺血后血流得到恢复，这种技术谓缺血—再灌注。几个概念：2、缺血—再灌注损伤：缺血—再灌注后，不仅不能使组织器官功能恢复，反而加重组织器官功能障碍和组织结构损伤，这种现象称为缺血—再灌注损伤。3、缺血预适应：短期缺血应激，使机体对随

2、后更长时间缺血—再灌注损伤产生明显的保护作用的一种适应机制。（机体内源性保护机制）第一节缺血—再灌注损伤的原因及条件一、原因1、全身循环障碍后，恢复血液供应；2、组织器官缺血后，血流恢复；3、某一血管再通后。二、条件：1、缺血时间；2、侧支循环；3、需氧程度；4、再灌注条件：低压、低温、低PH、低Na+、低Ca2+灌流、损伤减轻、反之加重。第二节缺血—再灌注损伤的发生机制尚未完全阐明，经对心肌缺血—再灌注大量研究证明，能量代谢障碍是发病基础自由基的作用和细胞内钙超负荷，是重要发病环节。一、能量代谢障碍：90%ATP来自线粒体氧化磷酸化。线

3、粒体三羧酸循环氧化反应电子传递能量转换1、氧化磷酸化脱偶联：再灌注时，自由基产生，线粒体应激反应耗氧量呼吸控制率质子—ATP酶水解活性质子—电子比失衡质子—ATP酶合成ATP氧化磷酸化脱偶联2、高能磷酸化合成缺乏（1）ATP合成前期（腺苷、肌苷、次黄嘌呤等）再灌注时被冲出而缺乏。（2）由有氧氧化为无氧代谢为主时，ATP合成。二、自由基的作用(一)自由基的概念与类型自由基是在外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子团和分子的总称。自由基的类型：1、非脂质氧自由基超氧阴离子（O2）、•羟自由基（OH•）NO、过氧亚硝酸盐(ONOO-)。2、脂质

4、氧自由基脂氧自由基(LO)、脂过氧自由基(LOO·)3、非氧自由基过氧化氢（H2O2）、单线态氧（'O2）(二)自由基的代谢自由基化学性质极为活泼易失去电子(氧化)或获得电子(还原)，参与体内电子转移、杀菌和物质代谢。生理情况下细胞内存在的抗氧化物质可及时清除自由基，使自由基的生成与降解处于平衡状态。病理情况下，自由基生成或抗化能力。氧化应激反应细胞损伤。H2OO2e-O2·H2O2OH·2H+e-+H+e-+H+e-+H2O(三)再灌注时，氧自由基生成增多机理1、黄嘌呤氧化酶的形成增多黄嘌呤脱氢酶（XD）Ca2+依赖性蛋白水解酶黄嘌呤氧

5、化酶（XO）XOO2次黄嘌呤O2XO尿酸+O2+H2O2•黄嘌呤+O2+H2O2•2、中性粒细胞正常时，中性粒细胞产生氧自由基，杀灭微生物、外来异物。再灌注时，内皮细胞释放自由基胞膜产生（白三烯）趋化物局部中性粒细胞粘附，氧自由基心肌梗死时，白细胞侵润可增加17倍。3、线粒体：呼吸链是细胞内产生自由基的主要发生器之一。线粒体代谢氧的1%~~2%转化为O2；每个线粒体24小时产生107个O2分子。正常被MnSoD破坏。••缺O2—线粒体内Ca2+MnSoD活性过氧化物酶过氧化氢酶活性O2•过氧化OH•DNA损伤ATP、Ca2+—线粒体损伤C

6、内O2单电子还原O2•4、儿茶酚胺氧化降解O2•(四)再灌注时，自由基损伤机理1、脂质损伤生物膜OH•使生物膜中多价不饱和脂肪酸断裂，脂质微环境破坏，生物膜损伤、功能障碍。2、引起细胞内Ca2+超载脂质过氧化增加通透性Ca2+ATP膜液态流动性Ca2+泵失灵肌浆内Ca2+（Na+--Ca2+交换）肌浆网内Ca2+摄入3、引起DNA断裂和染色体畸变自由基（OH•占80%）对C毒性作用脱氧核糖碱基反应染色体畸变核酸碱基改变——DNA断裂碱基片断丢失碱基片断修饰插入突变自由基脂质过氧化物4、促进蛋白质变性和酶活性攻击蛋白质蛋白质自由基与脂质结合

7、蛋白质分子聚合肽链断裂聚合物（变性、功能丧失）5、诱导炎症介质产生自由基细胞内游离Ca2+脂加氧酶环加氧酶活性PG血栓素白三烯三、钙超载：(一)钙稳态调节：生物膜对Ca2+的不自由通透性、运转系统。1、Ca2+进入细胞的途径(1)质膜Ca2+通道(2)胞内钙库释放通道(受体操纵性通道)电压依赖性通道(L、T、N型)受体操纵性通道2、Ca2+离开泡液的途径(逆梯度、耗能、主动性)(1)钙泵作用：Ca2++Mg2+----ATP酶(质膜、内质网、线粒体膜)［Ca2+］达一定浓度，被激活，水解ATP供能(2)Na+---Ca2+交换：双向性，取

8、决于Na+、Ca2+浓度3Na+换1Ca2+原则(3)Ca2+-----H+交换：(二)再灌注时细胞内Ca2+超载机制［Ca2+］、Ca2+被线粒体摄取，H+排至泡液1、Na+/Ca2+交换异