端粒、端粒酶与癌症

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1、端粒、端粒酶与癌症【摘要】端粒和端粒酶是近年来生命科学研究的热点。细胞分裂过程中，因其染色体末端(端粒)DNA不能完全复制而缩短，使细胞逐渐失去增殖能力而衰老，端粒酶可延长染色体末端DNA，端粒酶的活化使细胞获得无限增殖能力。在永生细胞系及绝大多数的恶性肿瘤(85%)细胞中有活化的端粒酶。本文综述了端粒与端粒酶的结构与功能，端粒酶在端粒合成与稳定中的作用，介绍了端粒酶活性的测定方法，并讨论了通过抑制端粒酶活性来治疗癌症的可能性。　　【关键词】端粒；端粒酶；癌症　　端粒(telomere)和端粒酶(telomerase)是近年来生命科学研究的热点之一，正常细胞在分裂过程中，

2、因其染色体末端(端粒)DNA不能完全复制而缩短，细胞经多次分裂后，端粒缩短达到危机点(crisis)，促发某一信号，使细胞逐渐失去增殖能力而衰老死亡。端粒酶可延长染色体末端DNA，端粒酶的活化使细胞获得无限增殖能力。基于此，有少数细胞(如永生细胞系)及绝大多数恶性肿瘤细胞(85%)可逃逸这一危机点。因为在这些细胞中含有活化的端粒酶系统，从而使细胞获得无限增殖能力，使之永生化和恶变，因此，对端粒和端粒酶系统的研究，有助于阐明细胞衰老和恶变机制，对肿瘤的诊断、治疗以及抗衰老都具有重要的理论和实际意义。一般认为，癌症是由多种突变的积累，破坏了细胞正常的生长调控而引起的，除了一些

3、明确的病因外，有许多实验结果支持这样一种假说，即端粒酶的激活对许多恶性肿瘤细胞的形成是必需的，且肿瘤细胞与端粒酶活动增加之间存在相互激发的关系［1］。这种显著的相关性提示:在肿瘤细胞恶性状态的进展和维持中，端粒酶可能起到关键性的作用。本文就端粒与端粒酶研究的最新进展作一综述，具体讨论了端粒的结构与功能，端粒酶在端粒合成与稳定中的作用，介绍了端粒酶活性的测定方法，细胞永生与端粒酶激活的关系，提出了通过抑制端粒酶活性来治疗癌症的可能性。　　1端粒(telomere)　　1.1端粒(telomere)的概念　　端粒是指真核细胞线性染色体末端的蛋白质-DNA特殊结构，即染色体末端

4、DNA序列的多个重复，其作用是保护和稳定染色体的末端，它由2～20kb串联的短片段重复序列(TTAGGG)n及一些结合蛋白组成。四膜虫(单细胞生物)端粒的结构是6个核苷酸5′-TTGGGG-3′序列的多次重复。人类为5′-TTAGGG-3′序列的多次重复。随着细胞不断分裂，染色体复制次数增加，端粒DNA序列进行性缩短。故粒端长度决定了细胞寿命，至一定长度时，细胞停止分化，并出现程序性死亡(细胞凋亡，Apoptosis)。端粒作为细胞的“有丝分裂钟”(mitosisclock)调节细胞分裂。早衰的端粒长度明显低于正常人，而人精原细胞的端粒长度比体细胞长数千kb，并不随年龄增

5、长而递减［2］。　　1.2端粒的结构、功能　　1978年，Blackbum发现一种单细胞池塘生物四膜虫的染色体端粒DNA为一种简单核苷酸序列的大量重复，即(TTGGGG)n，后来证明人和脊椎动物的端粒均为含有丰富鸟嘌呤(G)的重复DNA序列，人类端粒DNA由5′TTAGGG3′的重复单位构成，细胞中端粒DNA总是和非组蛋白成分的蛋白质结合成一个复合体，其结构虽不清楚，但它有重要的作用，可以保护染色体末端不被核酸酶降解，防止染色体末端丢失、融合，并参与染色体在核内定位及基因表达调控的作用，从而保持遗传系统的稳定性。　　2端粒酶　　2.1端粒酶的概念　　端粒酶为一种RNA依赖

6、性DNA聚合酶，为一种核糖核蛋白酶，是合成端粒必需的酶。端粒的合成是以一段RNA为模板，端粒酶通过反转录过程合成端粒片段，并使其连接于染色体的端粒末端。端粒酶的发现，解释了生物细胞“末端复制问题”，并将两个看似不相关的研究领域—衰老和癌症紧密地联系在一起。Kim等(1994)建立了能稳定、成批、快速分析各组织端粒酶活性的Trap法，这是Kim等巧妙引用了PCR技术形成的粒端重复扩增分析法。端粒酶活性的调节所知甚少，调节细胞凋亡的存活因子Bcl-2可能对端粒酶的激活有正相调节功能。　　2.2端粒酶结构、功能　　端粒酶是一种依赖于RNA的DNA聚合酶，目前认为它由三部分组成：

7、端粒酶RNA组分、端粒酶相关蛋白、端粒酶催化亚基。人类端粒酶基因定位在5P15·33，其编码了1132个氨基酸的多肽，它是以RNA为模板的逆转录酶，通过识别端粒单链的富G区引物，合成多个端粒重复序列到3′端，所以端粒酶有端粒再生的作用。人类胚胎发育的早期，很多组织可检测到端粒酶活性，但随着人类组织和细胞的分化，端粒酶活性迅速降低，到成人，仅有包括生殖细胞在内的少数细胞或细胞系仍具端粒酶活性，大多体细胞已检测不到。　　3端粒酶活性的测定方法　　最初采用的标准检测端粒酶的方法是：分析细胞提取液在引物3′2末端上合成重复序列的能力，