增殖诱导配体研究的结构、相关受体及功能论文

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1、增殖诱导配体研究的结构、相关受体及功能论文【关键词】增殖诱导配体；肿瘤坏死因子；B细胞成熟抗原；穿膜蛋白活化物增殖诱导配体（aproliferation-inducingligand,APRIL）为肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）的一名新成员，即TNFSF13，又名CD256、TALL-2、TRDL-1、UNQ383/PRO715，与BlyS(B-lymphocytestimulator)即TALL-1具有较高的同源性，1998年首先由Hahne等1发现并成功克隆。近年来在配体受体的研究方面，APRIL/BlyS及其受体系统受到重视。研究表明APRIL在肿瘤的发生、发展及免疫调节方面发挥重

2、要作用，但其具体作用机理、特点等还不甚明确，有待进一步研究。本文就APRIL的结构、相关受体及功能的最新研究进展作一综述。1结构及组织细胞分布1.1APRIL的结构特点（1）基因结构特点：人APRIL基因定位于染色体17p13.1,基因全长3900bp.freelRNA分别为2276bp、2228bp和2095bp。鼠类APRIL与人APRIL具有85%同源性，可见APRIL基因在进化过程中高度保守。APRIL胞外区与其它TNF家族成员BlyS(33%)、FasL(20%)、TNFα(2O%)、LT(18%)、TRAIL（15%）、TA）和穿膜蛋白活化物（TACI）是APRIL与BlyS的

3、共同受体。BCMA表达于B细胞表面，TACI表达于B细胞和活化T细胞表面；TACI与BlyS优先结合而BCMA与APRIL优先结合，可见在结合中存在一定的选择性。虽BCMA和TACI可与APRIL结合，但其任何一种结合对于肿瘤的增殖都不是特异的，推测可能存在其它可发挥APRIL促增殖效应的特异性受体。基于此研究背景Hendriks等通过一系列的实验证实，硫酸类肝素蛋白聚糖5(heparansulfateproteglycan，HSPG)可与APRIL结合并发挥促增殖作用。BCMA和TACI为Ⅲ型跨膜蛋白，BCMA胞外区很短，由1个富含半胱氨酸结构域CRD（cysteine-richdoma

4、ins）区组成，TACI则由2个CRD区组成，但也有报道TACI的一种剪接变异体仅含有第2个CRD区。CRD区表现了TNFR家族成员的结构特征，也是与其相应配体的结合部位。由于BCMA和TACI在胞内无死亡结构域，因此认为它们对细胞的活化、增殖、分化起到重要作用6。HSPG主要分布在细胞表面和细胞外基质，其结构与TNF受体家族其它成员不同。HSPG的核心成分为多配体蛋白聚糖（sydecan，SDC）和磷脂酰肌醇蛋白聚糖(glypicans，GPC)，其中SDC家族包括4个成员（SDC1～SDC4），GPC家族包括6个成员（GPC1～GPC6）。因此，HSPG是一个结构与功能多样性的家族，具

5、有多重生物学活性。实验证实HSPG分子中的SDC1有既抑制又促进肿瘤功能，SDC1的不同功能主要决定于不同的细胞来源，当其表达于基质细胞表面时发挥肿瘤促进功能，而表达于上皮细胞时则表现肿瘤抑制功能7。HSPG不同亚型在肿瘤生长中的作用各不相同，不同肿瘤细胞中HSPG表达也存在明显差异。文献报道HSPG可与APRIL结合且受HS侧链调控，此种结合可被肝素阻断5，8。BCMA和HSPG可同时结合APRIL而它们之间无竞争性，该现象表明在APRIL上存在着与BCMA和HSPG结合的不同的位点5。3增殖诱导配体功能3.1对肿瘤细胞的增殖作用由于在23种APRIL的拷贝中有21种来源于肿瘤细胞，因此

6、就其与肿瘤细胞的关系做了大量实验，证实其对多种肿瘤细胞株具有剂量依赖性的促增殖作用1。FrederiqueDeshayes等9最新研究发现，APRIL可通过特异性受体促进部分恶性胶质瘤细胞的增殖。3.2对免疫系统的调节作用APRIL表达于树突状细胞、巨噬细胞和T、B淋巴细胞表面，体外可促进T、B细胞的增殖和T细胞的活化，体内影响胸腺非依赖性B细胞的免疫反应。Tens等进行了胸苷摄入试验，结果表明来自APRIL转基因小鼠的T细胞在体外活化后增殖能力明显增强10。APRIL诱导的增殖效应还可经TACI调节，TACI在活化T细胞表面表达增加，用TACI-Ig能有效抑制APRIL促活化T细胞的增殖

7、作用，但对未活化的T细胞无此效应11。关于BlyS对B细胞的调节作用已研究得较为全面，APRIL在某些方面的作用类似于BlyS，如在活体内注入重组APRIL导致脾肿大。这是由于B细胞数量的增加和T细胞活化百分比的提高，表明APRIL在淋巴内环境稳定方面起一定作用。研究发现APRIL/BlyS与TACI和BlyS-R相互作用可调节类型转换。APRIL缺陷小鼠存在选择性IgA缺失,降低血清IgA抗体对TD抗原相关性黏膜免疫的