神经病理性疼痛发病机制研究进展论文

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1、神经病理性疼痛发病机制研究进展论文.freelRNA和蛋白表达增加。另外，L5SNL后L4DRG中冷感应神经元数量增加，冷敏感通道(TRPA1)表达增加12。交感性疼痛（SMP）与未损伤伤害感受器假说CRPS病人表现为肢体末梢的剧烈疼痛，出现特征性水肿，痛觉过敏，甚至运动功能障碍。此类病人给予选择性交感神经阻滞，可以显著减轻疼痛。静脉注射α-肾上腺素能受体拮抗剂酚妥拉明或交感神经节阻滞，均可以减轻疼痛13，提示SMP的发病机制与伤害感受器的肾上腺素能敏感程度有关。生长因子的作用：神经损伤导致生长因子表达

2、的改变，发生在失去神经支配的组织，如Sch细胞、DRG及脊髓背角等。在SNL动物模型，L5神经根参与损伤区域的神经支配，L4支配的皮肤组织NGF表达增加，L4DRG中NGF水平增加，从而影响BDNF表达的变化14。转导、通道功能及异常放电伤害感受器的致敏方式有两种，其一是转导通道致敏（如增强的诱发电位），其二是钠通道的阈电位降低。NGF调节TRPV1通道表达，NGF水平增加影响转导通道功能。TRPV4通道参与机械刺激的转导。异常转导也参与SNL动物非伤害感受器形成的病理生理过程15。神经病理性疼痛的冷敏

3、感与TRPA1或TRPM8通道的异常表达有关。转导异常可用来解释临床所谓的“蒂内尔征”，即损伤神经支配区域的感觉倒错和感觉缺失。当神经轴突的快速运输出现故障时，即会产生转导蛋白的表达异常。伤害感受器的致敏与电压门控钠通道有关，特别是异常放电的起始部分16。临床上影响钠通道功能的药物可以有效减轻疼痛症状，如抗癫痫药物卡马西平能够稳定失活状态的钠通道，可用来治疗三叉神经痛。在脊髓背角有多种电压门控钠通道表达，并参与疼痛形成，其中主要是Nav1.3、1.7、1.8和1.9，这些通道存在于小DRG细胞，参与伤害

4、感受器动作电位的形成和传导。Nav1.3、1.7为TTX敏感型，Nav1.8、1.9为TTX不敏感型。β2亚基可以调节TTX-敏感型钠通道在细胞表面的表达，并影响钠通道功能17。中枢致敏作用中枢致敏是指中枢信号神经元的反应性增强，包括下丘脑和皮层，目前的研究主要集中在脊髓背角。中枢致敏包括同突触和异突触机制18，同突触致敏是指在相同刺激条件下，传人相同的神经冲动，如在脊髓背角给予c纤维连续低频刺激，导致背角细胞反应性增强，表现为“紧发条”现象。异突触致敏是指相同刺激作用于不同的传人纤维，伤害性冲动改变了

5、A-β机械感受器的突触效应。中枢致敏机制包括：⑴兴奋性神经递质（如谷氨酸、P物质）释放增加和/或⑵突触效能增强，相关的细胞机制是：⑴突触前改变；⑵突触后改变；⑶中间神经元变化；⑷下行调节变化；⑸免疫/小胶质细胞改变等。突触前机制：G-蛋白耦联受体，如μ-阿片受体、GABA-B和腺苷受体等抑制突触前谷氨酸的释放。研究发现神经损伤后突触前和突触后μ-阿片受体下调，导致谷氨酸的释放增加19。初级传人纤维的中枢端电压门控钙通道激活，触发Ca2＋内流，抗癫痫药物加巴贲丁和普瑞巴林可与钙通道的α-2-δ亚基结合，对

6、慢性疼痛有治疗作用20。突触后机制：P物质和神经肽类诱导的缓慢去极化，使得NMDA谷氨酸门控通道开放，Ca2＋内流，通过AMPA受体影响脊髓背角长时程电压（LTP）形成。大量研究结果表明，Ca2＋内流后激活细胞内级联反应，其中蛋白激酶A、蛋白激酶C和其它转录因子具有重要作用21。去抑制作用：抑制性神经元在调节脊髓背角敏感性方面具有重要作用。有研究报道神经损伤后，初级传人末梢和突触后神经元的抑制性受体表达下调，由于去抑制作用而致敏19。Salter等提示在GABA能细胞表面的NMDA受体亚基表达不同，可能

7、诱发LTD，抑制性神经元的LTD也可引起中枢致敏。在脊髓背角LTD的作用机制尚不明了22。脊髓损伤可引起KCL转运体KCC2下调，脊髓背角细胞表面的跨突触效应导致CL-电位降低，GABA受体的CL-通道激活产生兴奋作用。免疫系统改变免疫系统改变在神经病理性疼痛过程中起重要作用。成熟T淋巴细胞缺失的裸鼠无痛敏表现，转染1型T细胞大鼠可以表现出正常鼠的痛敏症状。伤害感受器拥有大量免疫受体，白介素（IL-1β、IL-6）、TNFα、缓激肽、前列腺素等均参与神经病理性疼痛的形成。神经损伤后出现巨噬细胞浸润、T细

8、胞激活及炎性细胞因子表达增加。轴突切断术后，SchCP-1），后者是CCR2的配体。CCR2敲除小鼠部分神经损伤后无痛敏表现。IL-1β促进神经生长因子(NGF)表达，NGF使伤害感受器致敏。TNFα能够激活伤害感受器，超前镇痛时抑制TNFα可以阻断NRG细胞MAPK38激酶的磷酸化10。神经损伤后迅速激活小胶质细胞内的ERK激酶，此过程由多种因素参与，活化的小胶质细胞生成细胞毒性IL-1、IL-6、TNFα、氧化亚氮、兴奋性氨基酸及前列腺