阿尔茨海默病发病机制研究进展

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1、阿尔茨海默病发病机制研究进展雷小峰天津市第四中心医院神经内科，天津300000[摘要]阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）是一种渐进性的神经退行性疾病，发病后会逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍；虽有多种假说提出，但其发病机制目前仍不清楚。该研究将对AD的发病机制做一综述，从而寻找治疗AD的有效方法，为AD的治疗提供依据。.jyqker’sdisease,AD）是典型的老年痴呆症，是一种渐进性的神经退行性疾病，其病理特征主要是出现老年斑、神经纤维缠结、神经元原发变性、坏死[1]；而临床特征是逐

2、渐出现记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍，最终丧失独立生活能力，发病多年后会因并发症死亡[2-3]。目前，AD已成为死亡原因最多的疾病之一，仅次于心脏病、癌症和中风。关于AD的发病机制目前还不完全清楚，但仍有许多假说被提出，除了目前得到支持较多的β淀粉样蛋白（Aβ）毒性假说和Tau蛋白功能异常假说外，还有基因突变假说、血管因素假说、胰岛素假说等。只有将AD的发病机制探讨清楚，才能找到靶向治疗的基因或蛋白。因此，在本研究中，我们将对AD的发病机制进行综述，为临床上AD的治疗提供依据。1β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病Aβ蛋白是老年

3、斑的主要成分之一，它在大脑组织中异常沉积是导致AD发生的重要因素之一[4-5]。Aβ具有神经毒性，可诱导神经元凋亡，损伤胆碱能神经元，影响细胞内钙离子的平衡；Aβ可导致AD患者学习记忆障碍，诱发的慢性炎症反应，从而介导神经元损伤和凋亡[6]。Aβ是淀粉样前体蛋白（APP）的水解产物，后者是一种大分子跨膜糖蛋白，在神经元和星形胶质细胞中表达丰富。Aβ可由α-分泌酶、β-分泌酶和γ-分泌酶剪切APP产生，这些不同方式产生的Aβ的沉积均可引起AD。Barnpel等[8]发现APP罕见基因突变可保护AD基因携带者进展为AD，研究者通过全基因

4、组测序方法评价了一组冰岛大型人群队列，发现rs63750847单核苷酸多态性，其导致淀粉样蛋白前体Ala673Thr的替换，在没有AD的老年患者中较常见。淀粉样蛋白前体Ala673Thr的替换位点紧邻APP的β位点剪切酶（BACE）基因位点，从而猜测该突变破坏了BACE水解酶，从而使Aβ产生水平下降，从而起到对阿尔茨海默病的保护作用。Kim等[9]直接注射Aβ蛋白或Aβ抗体到AD病人体内，这种免疫方法在治疗AD方面有一定的效果，但目前Aβ疫苗还未进入临床；相信随着免疫技术的发展，Aβ疫苗将为AD患者带来福音。2Tau蛋白和阿尔茨海默

5、病Tau蛋白是一种微管相关蛋白，可促进管蛋白组装成微管和维持微管的结构，在神经组织中广泛表达，并在AD患者脑组织中被异常激活[10-11]。正常情况下，Tau蛋白的磷酸化和去磷酸化处于动态平衡，但异常情况下，Tau会过磷酸化，失去维持微管结构的功能，从而引起帕金森氏综合征、AD等疾病的发生[12]。Arsenault等[11]研究表明Tau蛋白和Aβ蛋白可以在细胞和细胞间传输扩散，形成一种Aβ蛋白级联假说；Miller等[13]也表明Tau蛋白过磷酸化和其错误定位可引起Aβ寡聚体诱导的AMPA谷氨酸受体信号缺失。因此，这为AD的治疗

6、提供了新的干预靶点。Chhatab和solanezumab就是很好的尝试[15]。除此之外，对AD的治疗还可从消除炎症、降胆固醇、注射雌激素等方面入手。3.1炎症因子与AD在AD进展过程中，大量炎症因子，如IL-6、TNF-α、IL-1等，会在大脑中引起炎症反应，使小胶质细胞和星形细胞过度激活，产生毒性物质，致神经元变性和凋亡[16]。Veerhuis等[17]研究表明Aβ可促进炎症因子的分泌，以及激活补体，共同促进神经元损伤，导致AD进展。针对这一特点，Prati等[18]使用非类固醇抗炎药物或固醇类抗炎药物治疗AD，发现这类药物

7、可有效预防AD，并在一定程度上减轻AD的症状。3.2胆固醇与AD在AD患者中，会出现胆固醇升高等并发症。有研究表明，高血压、糖尿病、高脂血症等都是AD发生的危险因素。因此，使用他汀类药物也可有效防治AD的发生，如洛伐他汀、普伐他汀等。Abdanipour等[19]用洛伐他汀处理神经干细胞后发现，其可有效影响抗凋亡基因Nrf2和PGC-1α的表达，从而改善AD的病症。3.3乙酰胆碱神经元与AD乙酰胆碱（acetylcholine,ACH）与近期记忆密切相关，而近期记忆障碍正是AD?早期的主要临床症状。研究表明AD?患者的脑脊液和脑组织

8、中胆碱乙酰转移酶（ChAT）和乙酰胆碱酯酶（ACHE）活性明显下降[20]。因此，提高AD患者ACH脑含量可改善AD症状。针对这一特点，注射雌激素也可以对AD有神经保护作用，如增强胆碱能系统功能，降低凋亡因子的表达水平等，从而改善AD