下丘脑室旁核组胺h 3 受体对哮喘大鼠呼吸运动的调节

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1、下丘脑室旁核组胺H3受体对哮喘大鼠呼吸运动的调节［摘要］目的:探讨下丘脑室旁核（PVN）组胺H3受体对哮喘大鼠呼吸运动的影响及其作用机制。方法:将大鼠随机分为对照组、模型组、假手术组、生理盐水组、PVN内微量注射特异性组胺H3受体激动剂R.（α）.甲基组胺［（R.（α）.methylhistamine，R.（α）.MeHA］的R.（α）.MeHA组以及PVN内微量注射组胺H3受体拮抗剂thioperamide（Thio）的Thio组，采用中枢立体定位技术，在PVN植入带芯的不锈钢外套管，通过内管恒速注射不同药物。用电生理方法记录膈肌肌电活动;用胸内压法测定气道阻力、

2、肺顺应性。结果:与对照组比较，模型组膈肌放电频率增加，膈肌肌电积分幅值下降，气道阻力增加，肺顺应性降低（均为P<0.01）。与生理盐水组比较，R.（α）.MeHA组膈肌放电频率下降（P<0.01），膈肌肌电积分幅值增加（P<0.05），气道阻力降低（P<0.01），肺顺应性改善（P<0.01）;Thio可阻断上述效应，差异均有统计学意义。结论:PVN内组胺H3受体参与呼吸运动的调节，特异性激动组胺H3受体能改善哮喘大鼠的肺功能。　　［关键词］组胺H3受体;呼吸;下丘脑室旁核;哮喘;大鼠　　支气管哮喘（简称哮喘）是一种气道慢性变应性炎症性

3、疾病，临床表现为反复发生喘息、呼吸困难，以可逆性气道阻力增加为基本特征。组胺是哺乳动物体内分布广、作用强的生物活性胺类。在脑内，组胺作为一种重要的中枢神经递质参与调控正常动物的呼吸功能活动［1］。本实验小组前期研究发现，哮喘急性发作时，中枢组胺含量明显升高，以下丘脑最为明显，提示下丘脑组胺增多与哮喘发作关系密切［2］。组胺H3受体是一类对呼吸功能活动具有重要调节作用的受体体系，组胺本身的合成与释放受分布于组胺能神经元胞体和神经末梢的组胺自身H3受体的负反馈调控［3］。现代研究发现，下丘脑室旁核（hypothalamicparaventricularnuclEi，PV

4、N）内分布有大量的组胺能神经元和H3受体［4］。PVN内组胺是否通过H3受体参与调节哮喘时的呼吸功能呢?有关这方面的研究目前未见报道。因此本实验拟通过PVN内微量给药，观察激动或阻断组胺H3受体对哮喘大鼠呼吸运动的影响，旨在初步探讨PVN内H3受体水平与哮喘发病之间的关系。　　1材料与方法　　1.1试剂与器材　　组胺H3受体激动剂R.（α）.甲基组胺［（R.（α）.methylhistamine，R.（α）.MeHA］和组胺H3受体拮抗剂thioperamide（Thio）均购自Sigma公司，微量注射器acLab.4sADInstruments和Chartv3.6

5、.4软件均购自澳大利亚ADInstrumentsPtyLtd公司，Poin，OA）10mg、氢氧化铝100mg、灭活百日咳杆菌疫苗（上海生物制品研究所）5×109共1ml致敏，第3天再次注射上述抗原液1ml以强化。2周后用1%OA生理盐水溶液（2～3ml・min-1，颗粒直径≤5μm）雾化吸入，1次・d-1，连续3d。大鼠出现烦躁不安、呼吸急促、呼吸困难、喘息、腹肌明显收缩等哮喘症状为造模成功。致敏大鼠随机分为模型组、假手术组、生理盐水组、R.（α）.MeHA组和Thio组。对照组:正常大鼠腹腔注射生理盐水1ml，第3天再注射生理盐水1m

6、l，2周后同法雾化吸入生理盐水。　　1.3.2PVN中枢立体定位术和核团微量注射大鼠在戊巴比妥钠30～40mg・kg-1腹腔注射麻醉下，固定于脑立体定位仪上，每组半数大鼠定位左侧PVN，另半数定位右侧PVN。按照GeorgePaxinosandCharleseHA组和Thio组:PVN内分别微量注射R.（α）.MeHA2μg和Thio5μg，给药体积均为1μl，用恒速推进器以1μl・min-1速度恒速注射，注药后留管20min。假手术组:PVN埋管，但不注射药物。　　生理盐水组:PVN微量注射1μl生理盐水。　　1.3.3实验步骤及数据采

7、集麻醉同上，大鼠背位固定。行气管插管，连接呼吸流量换能器测定潮气量（tidalvolume，VT）。将食管作横向切口，插入头端有4个侧孔的注水导管，连接压力换能器供测定食管内压（intrapleuralpressure，IPP）以代替胸内压（thoracicpres-sure，Pth）。正中切开上腹部皮肤，分离出剑突及膈肌片，将双铂金引导电极插入膈肌片内引导膈肌肌电活动并经前置放大器将信号放大。呼吸流量、食管内压和膈肌肌电3种信号经Poin，注药后再连续记录30min。　　实验结束后用相同给药法在原点注射等体积美蓝，主动脉灌注后取脑制备冰冻切片（片厚40μm），