抗乙肝病毒药物的研究进1

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1、抗乙肝病毒药物的研宄进展发表吋间:2009-5-2714:33:58来源:中国创新医学网推荐徐颖，黄正明，梁光义100039北京，解放军第302民院药学部【摘要】乙型肝炎病毐(hepatitisBvirus,HBV)感染己成为危害人类健康的重耍疾病。目前，临床上抗HBV药物主要以T•扰素、核杆类似物、免疫调节药物为主，此外，中草药及其有效成分抗HBV治疗也占有重要的地位。本文对抗HBV的药物作用机制、研究、应用惜况做-•综述,以便明确其发展趋势及今后的研宄方向，从而推动新型髙效药物的研发。【关键词】乙型肝炎病毐：抗病毐药物：千扰尜：核苷类似物；中草药世界卫生组织估

2、计全世界大约有20亿乙型肝炎病毐(hepatitisBvirus，HBV)感染2•，其中3.5〜4亿为HBV慢性感染者，每年由于急慢性HBV感染而死亡的人数达到100万，并呈上升趋势。而我国是乙肝大国，占裾其屮的1/3,冇1.2亿HBV携带者。从数据而知，乙肝病毒感染己成为危害人类健康的重耍疾炳，因此对HBV感染者冇效的抗HBV治疗在全世界特别足在我国显得尤为迫切。国内外在治疗HBV感染研宂中，认力HBV的持续感染足造成乙肝慢性化的主耍原因，且可导致病悄发展、恶化至肝硬化、HBV相关性肝细胞癌。因此，抗病毐治疗是慢性乙肝治疗的关键，被认为是迄今为止治疗hbv感染最

3、坫本的病因治疗，以抑制肝炎病毐a制为依裾。本文就抗HBV药物的研宄进展做一综述。1干扰素(interferon，IFN)1FN是机体感染病毐时，宿主细胞通过抗病毐疢荇产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白，是抗病毐感染敁重要的一种细胞闵子［1］。主要分为a、

4、3和丫三型，其屮IFN-(x和p具冇貞接抗病毒作用。Cl1992年IFN-a2b被批准川于治疗病毐性肝炎以來，迄今力止仍是被FDA批准的首先药物。目前全球获准上市的IFN冇12个，以IFN-«居多，其临床疗效无明显差异、IFN的抗病毒机制包拈免疫调节作用和直接抗病毒作用，并以前者为主［2］。近年发现，IF

5、N在还有抗肝纤维化的作用。H前，IFN-cz在抗HBV治疗中的W题是效果有限，抑制病毐义制但难以淸除病毐，而且停药后宥复发现象。近年来M内外均倾向于采用里组干扰索，激索撤除合并干扰素疗法以及干扰素勾其他抗病毒药物结合疗法治疗HBV感染。如聚乙二醉IFN-a［3］是聚乙二醇(PEG)与重组IFN仅结合形成的长效干扰素。2核苷类似物(nucleosideanalogue)HBV为双股DNA病毐，其从制盂经过逆转录过程，该类药物可抑制HBV-DNA逆转录酶活性，从而达到破坏病毒的作用。2.1拉米火定(lamivudine，LMV)是一种嘧啶核苷类抗病毒药，作力酶底物dC

6、TP竞争性抑制剂，通过抑制病毒逆转录酶及DNA多聚酶，终止病毒DNA链延长，故可使HBV-DNA很快减少。淸除HBe和促进HBeAg/抗HBe的血淸转换，减少血液和肝脏lAl的病毒载量。SchmilovitzWeiss等［4］的临床研究表明，给急性重型肝炎患者口服LMV后，能有效、迅速地抑制HBV-DNA的W制，使患者获得病毐学、肝组织学和肝脏生化功能的改善，且患者耐受性好，无明显不良反应。但长期用LMV易导致的HBV突变株而降低疗效，且价格较贵，U服吸收率低，停药后极易产生“反跳”现象，且YMDD的存在影响肝病理的改善。2.2阿德福韦(adcfovir,ADV)

7、是为无环腺嘌吟核苷单磷酸，可绕过第一步磷酸化，后者常常是核卄类药物在细胞rt转化的关键步骤并影响药效。它不需要转化成三磷酸形式，《要二磷酸形式就能抑制HBV-DNA聚合酶与逆转录酶。体内外研允农明，ADV可明显抑制HBV野生型和LMV诱导病毐变异株的复制。对由LMV耐药病毐株引起的急性或亚急性型肝炎，较早加fflADV，能减缓或终止病怙恶化，降低病死率［5］。II前尚未发现冇对ADV耐药的病毐株，故苏有望成为治疗对其他核苷类似物耐药病毒株的有效药物。2.3其他恩替卡韦(entecavir，ETV)、替比夫定(Telbivudine,LdT)己经批准上市，其他一些核

8、苷类抗病毐药物如克拉夫定(clevudine)I期临床研究己经完成。恩llll他滨(emtricitabine，FTC)和替诺福韦(tenofovir)正在III期临床研究中。另外，如利巴韦林(病毒哇，ribavirin).阿糖腺苷及其单磷酸盐、阿昔洛韦(无环鸟苷，acyclovir),膦甲酸醋(phosphonoforniatc,foscarnet，PFA)、聚肌胞(双链多聚核苷酵，Poly:C)等也是直接或间接作用丁病毒DNA-P的广谱抗病毒药，在慢性病毒性肝炎的治疗上也取得丫一定的疗效，但也具冇易复发等缺点。同时，很多新的核苷类抗病4•药物正在进行抗HBV的

9、评估，继续