glp1受体激动剂对糖尿病大鼠心肌组织bcl2 bax表达的影响

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1、天津医科大学硕士学位论文中文摘要目的：糖尿病(diabetesmellitus，DM)是多种因素引起的以慢性高血糖为特征的全身性代谢紊乱，可导致机体多器官系统损害的一组临床综合征。心血管疾病是糖尿病的主要并发症之一，有关糖尿病心血管疾病的研究主要集中于大血管病变。近年来研究证实糖尿病心肌病(diabeticcardiomyopathy,DCM)是糖尿病引起的主要心脏微血管病变。其中心肌细胞凋亡是DCM的主要病理改变之一。Bax、B细胞淋巴瘤／白血病．2(Bcelllymphoma／leuklemia-2，Bcl．2)是目前研究较多的线粒体源性凋亡

2、的调控凋亡基因，且二者的比值常用来衡量凋亡水平。艾塞那肽(exenatide，EX)是近几年人工合成的胰高糖素样肽一1(Glucagon·likepeptide．1，GLP．1)受体激动剂，是治疗糖尿病的新型药物。EX的功能主要由GLP一1受体(glucagon．1ikepeptide．1receptor，GLP．1R)介导完成，近年研究发现，EX对心肌损伤具有保护作用，但其具体机制尚不清楚。本研究通过观察艾塞那肽干预后糖尿病大鼠心肌组织病理结构变化，检测Bcl．2、Bax在mRNA及蛋白水平的表达变化，并计算Bcl．2／Bax比值，以探讨EX是

3、否对糖尿病心肌细胞凋亡具有保护作用。方法：清洁级近交系成年雄性Wistar大鼠36只，在无特定病原体(specificpathogen．free，SPF)级条件下单笼饲养，饲以标准饲料。适应性喂养1周后随机选取10只为对照组(N组)，给予普通饲料喂养；其余26只给予高糖高脂饲料喂养，喂养8周后予以柠檬酸缓冲液稀释的链脲佐菌素(STZ)30mg／kg(浓度20mg／m1)尾静脉注射，N组给予相同剂量柠檬酸缓冲液鼠尾静脉注射。72小时后测血糖，血糖≥16．7mmol／L、饮水>40ml／d、尿糖阳性(++^抖抖)，则DM造模成功(22只)。造模成功后

4、随机分为DM组11只、EX干预组11只，干预组给予EX(1．0nmol·kg-1"d。1)皮下注射，N组和DM组以等量生理盐水皮下注射。12周末，各组分别存活10只，称量大鼠体重，股动脉放血处死大鼠，取血检测生化指标，迅速切取左心室心肌组织，部分置于10％07性福尔马林中固定，部分置于液氮中固定，．80℃低温冰箱保存，后进行如下步骤：①脏染色光镜下观察心肌组织结构变化；②应用RT-PCR法检测各组大鼠心肌组织Bcl-2、Bax的mRNA表达情况，并计算Bcl．2／Bax的mRNA比值；③应用WesternBlotting分析大鼠心肌组织Bcl。2

5、、Bax的蛋白表达，并计算Bcl．2／Bax蛋白的比值；以GAPDH为内参照，以相应目的蛋白条带与GAPDH的比值计算蛋白的相对表达天津医科大学硕士学位论文量。结果：①HE染色结果显示：N组大鼠心肌组织结构正常；DM组大鼠心肌组织结构紊乱，细胞肥大、增殖，细胞核固缩明显，细胞间界限不清，心肌纤维重度水肿、部分断裂，心肌问质纤维化；EX组大鼠心肌组织病变较DM组减轻，但心肌组织结构未恢复到正常。②三组大鼠心肌组织均有Bcl．2、Bax表达。与N组大鼠相比，DM组大鼠心肌组织BaxmRNA及蛋白表达增强，Bcl．2mRNA及蛋白表达降低，且Bcl．2

6、／Bax的比值下降(P<0．01)，差异有统计学意义；EX组与DM组相比，Bcl．2mRNA及蛋白表达增高，BaxmRNA及蛋白表达降低，Bcl．2／Bax的比值升高(尸<0．01)，差异有统计学意义。结论：①DM组大鼠心肌组织Bax表达量较N组大鼠显著增加，Bcl．2表达量较N组大鼠显著降低，Bcl．2／Bax的比值下降，证实了心肌细胞凋亡是DM心肌病变的发病机制之一。②EX干预后DM大鼠心肌组织病理改变明显减轻，心肌细胞凋亡减少，大鼠心肌组织Bcl一2表达量增加，Bax表达明显被抑制，且Bcl．2／Bax的比值升高。提示EX可改善DM心肌损伤

7、，可能是通过减少DM状态下的心肌细胞凋亡来实现的。关键词：糖尿病心肌病胰高糖素样肽一l艾塞那肽BaxBcl．2天津医科大学硕士学位论文AbstractObjective：Diabetesmellitus(DM)isagroupofclinicalsyn&omethatcausedbymultiplefactorsandfeaturedbychromcalhyperglycemia．Itcanleadtomulti—systemdamage．CardiovasculardiseaseWasoneofthemajordiabeticcomplicat

8、ion，thestudyofdiabeticangiocardiopathymainlyfocusonmacroangiopathy．I