主动免疫治疗对肝细胞肝癌患者血清细胞因子的影响

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1、主动免疫治疗对肝细胞肝癌患者血清细胞因子的影响(南京市第二医院江苏南京210003)通讯作者：易永祥，男，1966年01岀生，大学木科学历，副院长、肝胆外科主任医师，主要研究领域：肝胆外科的临床研究，尤其在肝癌的手术、消融术、经血管栓塞术的时机把握和在此基础上的化疗、免疫治疗等方面都有一定的研究。在美国期间，主要进行肝癌牛物治疗的基础和临床注：南京市科委国际合作项目：DRibble抗肿瘤疫苗联合抗CTLA-4抗体治疗黑色素瘤的研究项目编号：201303049【摘要】：目的探讨DC细胞联合肿瘤特异

2、性抗原的主动免疫治疗肝细胞肝癌患者治疗前后血清干扰素-γ(IFN-γ)、白介素・2(11_・2)、白介素-4(IL・4)、白介素・6(IL-6)、白介素(IL-10)的表达及临床意义。方法应用ELISA方法对30例健康者和80例肝细胞肝癌患者治疗前、治疗后的1个月及3个月血清中的IFN-γ>IL・2、IL・4、IL・6及ILJ0含量进行检测。结果与健康对照组相比，肝癌患者血清中IFN-γ>IL-6及IL・10表达均升高(P<0.05)，治疗后

3、仅IFN-γ升高(P<0.05)zIL-6及IL-10表达均降低(P<0・05),IL・2、IL・4治疗前后均无显著差异(P>；0.05)o结论检测主动免疫治疗肝细胞性肝癌患者治疗前后血清中细胞因子的表达，对监测疾病发展、评价疗效、判断预后有一定的作用。【关键词】：主动免疫；干扰素-γ；白介素；肝细胞性肝癌1资料与方法1.1一般资料选取木院2010年1月-2013年6月住院患者80例，男54例，女26例；年龄30-82岁,平均年龄(56.5±

4、13.4)岁，病理诊断为HCC患者。所有患者均接受过以DC细胞为载体的肝癌疫苗治疗。正常对照组30例，为本院健康体检人群。1.2方法人IFN-γ>IL・2、IL・4、IL・6及ILJO试剂盒均购于江苏凯基生物科技发展有限公司，酶标仪为BIO-RAD公司的Benchmark酶标仪。本研究选取肿瘤细胞的自噬小体作为肿瘤抗原，在抽血之日的第2天经B超引导注射至双侧腹股沟淋巴结内。从抽取的50mL外周血中经密度梯度离心法分离外周血单核细胞，后经GM-SCF.IL・4诱导DC细胞，于培养的第5

5、天皮下注射于双侧腹股沟。肿瘤疫苗和DC细胞每隔一周注射一次，三次为一疗程。分别在一个疗程结束之后1个月、3个月清晨空腹抽取静脉血3mL,静脉血标本采集后立即离心，将获得的血清置・80°C冰箱保存待检。采用双抗体夹心ELISA法检测所有标本的IFN-γ>IL・2、IL・4、IL・6及IL・10含量,检测步骤严格按照试剂盒说明书进行。人IFN-γ>IL・2、IL・4、IL・6及IL・10试剂盒均购于江苏凯基生物科技发展有限公司，酶标仪为BIO-RAD公司的Benchmark酶

6、标仪。1.3统计学处理采用SPSS20.0软件进行统计学处理，结果均以均数±标准差表示，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。2结果各组标本血清IFN-γ>IL・2、IL・4、IL・6及ILJO检测结果见表HCC患者除血清IL・2和IL・4外,IFN-γ>IL・6及IL・10测定结果与对照组比较有显著差异(P<0.05)。经DC细胞联合自噬小体的肝癌疫苗治疗后血清IFN-&gamma冰平均高于治疗前(P<0.05),治疗后1、3个月

7、血清中IL・6及IL-10水平较治疗前均下降(P<0.05),治疗前后IL・2和IL・4水平均无显著差异(P>0.05),见表3讨论由于大多数肿瘤细胞缺乏免疫共刺激分子，其自身无法激活初始CD8+T细胞，因此必须依赖专职抗原提呈细胞(pAPC)通过交叉递呈的方式递呈肿瘤抗原并诱导特异性CD8+T细胞应答。但在肿瘤免疫中，由于短寿蛋白产物和有缺陷的核糖体产物（DRips）的半衰期极短，pAPC摄取、处理及递呈的抗原多肽（包括MHCI类分子和MHC1I类分子限制性多肽）主要来源于肿瘤细胞

8、的长寿蛋白。因此，肿瘤细胞直接递呈的抗原多肽与pAPC交叉递呈的抗原多肽所含抗原信息存在不对称性，而这种不对称性是造成现有肿瘤疫苗诱导的效应细胞难以有效识别肿瘤细胞的主要原因之一，同时也是肿瘤细胞发生免疫逃逸，使之治疗效率低的的重要原因之一。研究表明，自噬在参与肿瘤细胞MHC分子的抗原递呈中起作用。通过研究自噬与抗原交叉递呈的关系，通过诱导肿瘤细胞自噬，增强肿瘤抗原交叉递呈，制备肿瘤疫苗，从而有望激发机体有效的抗肿瘤免疫应答。通过诱导肝癌细胞发生自噬，抑制溶酶体/蛋白酶体活性，富集自噬小体，其中