癌旁炎症细胞和肝癌预后关系及对“免疫微环境分子预测模型”验证

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1、复旦大学硕士学位论文中文摘要癌旁炎症细胞与肝癌预后的关系及对“免疫微环境分子预测模型"的验证中文摘要肝细胞癌(HepatocellularCarcinoma，HCC，简称肝癌)是人类常见的恶性肿瘤之二，在全球癌症发病率排行榜上列第五位，占所有癌症的5．6％，全球每年新发肝癌约为564000例。肝癌在我国癌症中病死率排第二位，全球50％以上的肝癌发生在我国。近几十年来，全球对肝癌的临床和基础研究都取得了不小的进步。但是就肝癌整体治疗而言，无论在东方还是西方，其5年生存率仍都只有5％左右，5年的肿瘤复发率高达60-70％。肝癌术后的

2、高复发率严重影响了病人的生存时间，因此肝癌复发转移的研究具有重要的临床意义。肝癌的复发转移是一个多环节，多阶段，多基因参与的动态变化过程。从肿瘤细胞在原发部位向外侵袭开始，到瘤细胞在转移复发靶器官定居生长结束，整个过程都受到机体微环境因素，尤其是炎症／免疫因素的影响。作为目前研究热点的肿瘤微环境在肝癌的复发转移中起着不可或缺的作用。肿瘤微环境是由肿瘤细胞和其周围的纤维母细胞、上皮细胞、固有及特异性免疫细胞、肿瘤血管和淋巴管结构的组成细胞、组织特异性的间叶细胞及它们的表达产物、代谢物质等成分构成，是肿瘤发生、发展的局部环境。大量研

3、究表明，作为与肿瘤密不可分的局部微环境，对肿瘤的发生、发展起着不容忽视的作用。更有研究发现肿瘤局部微环境的免疫学因素是超越TNM分期的，目前为止最为准确的独立预后因素，提出“癌症是一种微环境和免疫疾病"这一重要概念，反映了肿瘤微环境在肿瘤研究中日益重要。就原发瘤而言，我所的前期研究已经证实了瘤内的免疫状态的失衡，与肝癌细胞的侵袭潜能及患者的预后密切相关，并在此基础上提出了“免疫微环境分子预测模型"。这一模型的建立，可以较好地预测肝癌患者的复发转移。根据“种子与土壤”学说，转移靶器官的状态是决定转移复发是否发生的重要“限速"因素之

4、一。而肝癌术后的转移复发多发生于术后残余肝脏，即其转移复发靶器官是肝脏本身，故残余肝的微环境，尤其是炎症免疫微环境状态可以直接影响肝癌术后病人的预后。癌旁肝组织可以很好的代表残余肝的状态，前期的研究已经发现癌旁活化肝星状细胞与肝癌复发转移密切相关。因此，我们认为，联合研究癌内和癌旁的炎症免疫微环境状态，是对肝癌转移复发起始和终末阶段的全面分析，应具有更好的预测价值。我们首先研究了癌旁炎症细胞对肝癌预后的影响。肝癌术后的转移复发多发生于术后残余肝脏，即其转移复发靶器官是肝脏本身。故残余肝的微环境，尤其是炎症免疫微环境状态可以直接影

5、响肝癌的预后。研究发现慢性中毒或细胞生长受抑制的肝脏组织微环境能选择性的克隆扩增变异细胞，形成肿瘤病灶。在正常肝脏组织中移植的肝癌细胞不能形成肿瘤病灶，而经过Retrorsine(抑制正常肝细胞生长)预处理的动物肝脏，其移植的癌细胞能顺利存活，复旦大学硕士学位论文中文摘要并最终形成癌灶。肝炎、肝硬化病人的肝脏细胞中的端粒酶缩短，再生能力大大低于正常肝组织，易形成结节，是肝癌的危险因素。因此我们认为肝癌术后复发是由于术后残余肝脏选择性地扩增播散的瘤细胞，形成复发灶，或者是选择性地扩增新变异的细胞，形成新的肝癌病灶。众多研究也证实肝

6、硬化是肝癌术后复发的独立风险因素。肝癌术后参残余肝脏的炎症状态和它的再生能力成负相关，炎症反应越重，其再生能力越差，就越容易形成肿瘤复发病灶。慢性炎症和癌症之间的临床联系已被大规模的流行病学调查所证实，约有15％的人类肿瘤发现和慢性炎症相关，肝癌就是其中的典型代表。反应肝脏炎症状态的临床指标如ALT、丫-GT等已被证实与肝癌的复发成正相关，表明肝脏的炎症状态与肝癌的复发密切相关。肿瘤微环境中的炎症细胞已被证实广泛地参与肿瘤的血管生成，免疫杀伤，免疫逃逸，侵袭转移等多个环节，而对癌旁组织微环境中的炎症细胞的研究则相对较少。癌旁的肝

7、组织可以很好的代表残余肝的状态，因此我们以癌旁肝组织内的炎症细胞为对象，研究残余肝脏的炎症状态对肝癌预后，特别是肝癌复发转移的影响巨噬细胞和肥大细胞是固有免疫系统的重要组成细胞，广泛参与机体的炎症反应。近来研究发现，它们和肿瘤的发生、发展密切相关。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophage，TAM)是经过特定肿瘤微环境驯化的一种特殊类型的巨噬细胞，表现为分化相关抗原、羧肽酶M、CD51、TNF一仪的低表达和IL-I、IL-6的高表达。已有的研究证实TAM在不同的肿瘤中对肿瘤的预后有双向作用：它既可以在

8、细胞增殖、基质调控和血管生成等环节促进肿瘤的发生、发展(2型巨噬细胞的功能)，同时作为多功能免疫细胞，它又能直接杀死肿瘤细胞，参与固有免疫反应，还可以通过抗原递呈激活过继免疫反应而发挥抗肿瘤效应(1型巨噬细胞的功能)。研究发现在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌等