螺内酯对糖尿病大鼠足细胞损伤的影响

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1、天津医科大学硕士学位论文中文摘要目的：糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)危害最大的微血管并发症之一，确切的发病机制尚未完全阐明。近年来研究发现，肾小球脏层上皮细胞，即足细胞(podocyte)结构改变在糖尿病肾病蛋白尿产生及发展过程中起重要作用。DN早期即出现足细胞损伤，进一步发展为蛋白尿，加速肾脏病变进展。整合素是足细胞粘附于肾小球基底膜(GBM)的主要粘附分子，参与维持足细胞正常形态、GBM通透性和足细胞内外信号的传导。足细胞主要表达整合素a3f}l。醛固酮受体在肾小管和部分肾小球细胞，包括足细胞都有表达，且足细胞培养液中，也有醛固酮受体mRNA

2、和蛋白的持续表达，说明足细胞是醛固酮作用的靶点之一。醛固酮可以通过影响血流动力学、上调活性氧族物质(ROS)产生、诱导足细胞凋亡等机制参与DN足细胞损伤。由此可以推测，螺内酯作为醛固酮受体拮抗剂能够拮抗醛固酮作用，保护足细胞结构，延缓DN进展，而相关内容罕有报道。本实验旨在观察足细胞整合素勰表达和尿中足细胞排泄改变，探讨螺内酯对DM大鼠肾脏足细胞损伤的影响，进一步明确其对DN保护性机制。方法：选取体重180-2209的雄性liistar大鼠57只，按体重分层，随机分为(1)正常对照组(C组)18只(2)糖尿病模型对照组(D组)21只(3)螺内酯治疗组

3、(S组)18只。尾静脉注射STZ，24小时后测血糖，超过16．7mmol／L视为模型复制成功。之后，S组以40mg／kg／d螺内酯灌胃。于实验第4、8、12周置代谢笼内留取24h尿，检测24h尿微量白蛋白，免疫荧光法定量检测尿中足细胞排泄量，免疫组化法了解整合素口3表达改变。光镜和电镜检查评估肾小球病理改变程度。结果：(1)与C组比较，D组和S组大鼠24／Jx时尿微量白蛋白和足细胞排泄量在4至12周间逐渐增加。与D组比较，S组尿微量白蛋白和足细胞排泄数量显著减少。(2)C组光镜未见明显病理改变。D组可见系膜区增宽及系膜基质增多，基底膜增厚。与同期D组

4、相比，S组大鼠肾脏光镜病理病理改变有所减轻。C组电镜未见明显病理改变，D组4周后，出现足突节段融合，基底膜稍增厚：至12周，病理改变更加明显，主要表现为足突融合增加，基底膜明显增厚。与同期D组相比，S组大鼠肾脏电镜病理改变均有所减轻。(3)C组口3主要在肾小球基底膜线性表达；D组表达部位与C组相同，第4周时表达强度有所减弱，直至12周明显减弱。S组在各时间段口3表达强度均高于D组。天津医科大学硕士学位论文结论：STZ诱导的DM大鼠，早期出现足细胞损伤，表现为尿中微量白蛋白和足细胞排泄增加：光镜病理示系膜区增宽及系膜基质增多，基底膜增厚：免疫组化示整合

5、素a3表达减少：电镜示上皮足突节段融合，基底膜增厚。随病程延长，上述表现逐渐加重，应用螺内酯在不影响血糖情况下，可以减少尿中微量白蛋白和足细胞排泄，减轻病理损伤，起到保护足细胞的作用。关键词：螺内酯；糖尿病；大鼠；整合素；足细胞；糖尿病肾病；醛固酮Ⅱ天津医科大学硕士学位论文Abstractobjective：Diabeticnephropathy(DN)isoneofthegreatestharmfulcapillarycomplicationsofdiabetesmellitus．Theexactpathogenesyisuncertained．R

6、ecentresearchindicatesthatthestructuralchangeofpodocyte，glomerularvisceralepithelialcell，isveryimportanttotheformationanddevelopmentofalbuminuriainDN．PodocyteinjuryisappearedinearlystageofDNandthenalbuminuriawhichaccelerateprogressionofDN．Inte西nisoneofcrucialadhesionmoleculeswh

7、ichattachpodocytestoglomerularbasememmembrane(GBM)，maintenancenormalmo印hollsofpodocyteandpermeabilityofGBM，mediatessignalsfromGBMtocellsorfromcellstoGBM．Podocytesexpressintegrinof盘3弗1．Animalstudiesconfirmthataldosteronereceptorisexpressedatrenaltubuleandpartialglomerularcellsin

8、cludingpodocyte．Aldosteronereceptorhasconsistentexpres