抗体介导的移植肾慢性排斥反应间质纤维化与肾小管萎缩分子机制的的研究

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1、中文摘要以来，CRAD与慢性排斥(chronicrejection，CR)的概念模糊，并且经常被混淆，但是真正意义上的‘CR’是指免疫因素导致的移植肾功能减退，它包含在CRAD的概念里。并且从这个意义上说，CR就是抗体介导的慢性排斥反应(chronicantibody—mediatedrejection，AMR)。最近随着对慢性移植肾损伤形态学改变的研究进展，同种抗体的作用得到了进一步认识，抗体介导排斥过程更加明确。在Banff05标准里提出了肾移植术后抗体介导的慢性排斥反应的诊断标准及其组织病理学特征：肾小球基底膜增厚，呈双轨征样改变，和(或)

2、肾小管周围毛细血管基底膜多层改变，和(或)间质纤维化，动脉内膜纤维性增厚，C4d沉积。而在Banff07标准里将AMR的诊断标准在Banff05标准基础上增加了血液循环中存在抗供者特异性抗体，更明确了抗体在慢性排斥反应中的作用。AMR最主要的组织病理学改变为：移植肾间质纤维化与肾小管萎缩。肾间质纤维化是由于各种细胞、细胞因子、炎症因子、炎症介质等因素相互作用，导致了细胞外基质(ECM)的合成与分解代谢的失衡在间质异常积聚所致。肾间质纤维化的发生、发展是一个非常复杂的过程。到目前为止，移植肾间质纤维化的确切发病机制尚不完全明确，因而有必要进一步研究

3、AMR发病的分子病理学机制，为治疗和干预AMR的发生发展提供基础理论和临床方法，从而延长移植肾的远期存活时间。目的：1．观察整合素连接激酶(integrin—linkedkinase，ILK)、转化生长因子一Bl(TGF—B1)、E一钙蛋白(E—cadherin)、Q一平滑肌肌动蛋白(Ⅱ一SMA)、Ⅳ型胶原蛋白(CollagenIV)在AMR移植肾组织中的表达及意义。2。探讨ILK在肾小管上皮细胞转分化(EMT)中的作用，进一步阐明EMT在AMR中的作用，为临床治疗AMR提供相应的理论基础及思路。研究方法：1．病例入选标准：(1)肾移植术后6个月

4、后出现血清肌酐异常增高，复查肌酐仍证实血清肌酐>130“mol／L：(2)血清肌酐异常升高后，如不能排除急性排斥反Ⅱ硕士学位论文应，则给予甲泼尼龙500mg／天，静脉滴注，连续用3天冲击治疗，但是冲击治疗后l周移植肾功能仍无明显好转；(3)移植肾彩色多普勒超声除外移植肾输尿管梗阻或者反流及移植肾血管狭窄；(4)环孢素A(CsA)或者他克莫司(Tacrolimus，Tac)浓度在正常水平；(5)群体反应性抗体检测显示：循环中存在抗供者特异性抗体(DSA)，即DSA阳性；(6)移植肾活检穿刺病理显示：C4d沉积，明显的慢性组织损伤的形态学改变如肾小球

5、基底膜增厚、呈双轨征改变、肾小管周围毛细血管基底膜增厚、和(或)间质纤维化／小管萎缩、和(或)动脉内膜增厚。2．临床资料(1)、一般资料：①既往在我院接受肾移植并在2009年1月到2010年12月间仍在在我院接受长期随访，并依据Banff09标准病理明确诊断为抗体介导的慢性排斥反应的移植肾穿刺活检标本，其中男40例，女6例，年龄21"---59岁，平均45．159±9．374岁。这些患者接受同种异体肾移植术后1～15年，出现移植肾功能减退者，平均肾移植时间为5．018±3．i00年。②以15例正常尸体供肾术前零点穿刺活检标本作为对照组(Norma

6、l组)，病理检查无异常，年龄22～47岁，平均年龄：33．101±7．941岁。．(2)、免疫抑制剂方案：27例是接受CsA+MMF+Pred三联免疫抑制治疗方案，19例接受Tac+MMF+Pred三联免疫抑制治疗方案。(3)、配型资料：供、受者血型相同，淋巴细胞毒交叉配型试验(CDC)<10％，群体反应性抗体(PRA)

7、，图像分析方法采用LeicaQwin高清晰度彩色病理图像分析系统对所选视野中的阳性信号进行图像分析，用半定量法估计各种细胞因子的表达情况：在免疫组化标本中，计算每个视野中肾小管和肾间质阳性着色的面积与视野内肾小管间质总面积(去除肾小管管腔)的比值，计算其均值代表此例患者某种成分在肾小管和间质的相对含量。III中文摘要4．DSA检测：采用OneLambda抗原板通过用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法检测患者术前、术后的HLA抗体情况，对阳性血清进一步用抗原板检测抗体阳性率及其特异性，比较患者术术后抗HLA抗体的变化。5．统计学处理方法，采用SPS

8、Sl3．0统计软件进行统计学分析，ILK、TGF-B1和Ⅳ型胶原的表达量进行方差齐性检验(Levene检验)后，方差齐性者采用单因方差分