葛根芩连汤治疗糖尿病理论

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•280•中华中医药杂志(原中国医药学报)2012年2月第27卷第2期CJTCMP,February2012,Vol.27,No.2·论著·葛根芩连汤治疗糖尿病理论探讨12311赵林华，姬航宇，冀博文，宋军，仝小林123（中国中医科学院广安门医院，北京100053；北京中医药大学，北京100029；中国中医科学院眼科医院，北京100040）摘要：葛根芩连汤源自汉代张仲景《伤寒论》，主要用来治疗湿热所致的腹泻和痢疾。随着现代医学的发展，此方剂被赋予了很多新的适应病症。文章从中医理论、现代药理学研究角度对葛根芩连汤在糖尿病中的应用进行论述，以期为传统方剂的现代扩展应用提供新的思路。关键词：葛根芩连汤；糖尿病；中医基础理论；药理学基金资助：国家重点基础研究发展计划（973计划）资助（No.2010CB530601）ExplorationofGegenQinlianDecoction’seffectondiabetesmellitusintheory12311ZHAOLin-hua,JIHang-yu,JIBo-wen,SONGJun,TONGXiao-lin12(Guang’anmenHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100053,China;BeijingUniversityofChinese3Medicine,Beijing100029,China;EyeHospitalofChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100040,China),Abstract:GegenQinlianDecoctionisatraditionalChineseclassicalformulawhichisfromZHANGZhong-jingsShanghanLun,bothmodernmedicineandtraditionalChinesebasictheoryindicatethatitcanbeusedintreatingdiabetesmellitus,whichwillgiveanewglueforthemodernextendinguseoftraditionalformula.Keywords:GegenQinlianDecoction;Diabetesmellitus;Chinesemedicaltheory;PharmacologyFundassistance:NationalKeyBasicResearchProgramofChina(973Program)(No.2010CB530601)葛根芩连汤源自汉代张仲景《伤寒论》，方由葛应用葛根芩连汤治疗糖尿病可谓古方新用。清根、黄芩、黄连、甘草4味药组成，用来治疗湿热所致代王子接认为：“是方即泻心汤之变，其义重在芩、的腹泻和痢疾，是中药治疗急性腹泻的经典方剂。随连肃清里热，虽以葛根为君，再为先煎，无非取其通着现代医学的发展，此方剂被赋予了很多新的适应阳明之津；佐以甘草，缓阳明之气，使之鼓舞胃气，而病症，广泛应用于内、外、妇、儿等各科疾病。笔者从为承宣苦寒之使”。根据葛根芩连汤成方结构来看，中医理论、现代药理学研究等角度对葛根芩连汤在具有清热生津的功效，正好切中糖尿病胃肠湿热、糖尿病中的应用进行论述，以期为传统方剂的现代燥热伤津的病机。方中葛根为阳明经药，以除阳明内扩展应用提供新的思路。热，升津润燥为主治。黄芩、黄连可清胃肠湿热，黄中医基础理论认识芩尤能清肺胃实热，兼顾肺肾；黄连用量过多易苦寒《伤寒论》原文云：“治太阳病桂枝证，医反下伤中，耗伤津液，葛根与黄连相配可以制约黄连之燥之，利遂不止，脉促者表未解也，喘而汗出者，葛根性。甘草养脾胃，生津液，和中调味，全方共奏清热芩连汤主之”。其制方之理在于太阳表邪未解，邪陷燥湿，生津润燥之功。阳明，大肠湿热壅滞，里热蒸肺迫肠，升降失调，津陆九芝言：“葛根芩连一方独见遗于阳明者，以液外泄。常用于急性肠炎、细菌性痢疾、肠伤寒、胃人必见下利始用之，不下利即不用，而不以为是阳肠型感冒等证属阳明里热甚者。糖尿病属中医“消渴明主方也。孰知此方所用者宏，而所包者广也”。张病”范畴，多由长期过食肥甘，醇酒厚味，辛辣香燥，发荣教授常将葛根芩连汤作为治疗糖尿病及其并发[1]损伤脾胃，致脾胃运化失职，积热内蕴，化燥伤津，消症的基础方，广泛用于治疗糖尿病的诸多证候。临谷耗液，终发为消渴。床应用时葛根常用20-50g，黄连用量多在6-12g，黄通讯作者：仝小林，北京市西城区北线阁5号中国中医科学院广安门医院，邮编：100053，电话（传真）：010-88001166E-mail：xiaolintong66@sina.com 中华中医药杂志(原中国医药学报)2012年2月第27卷第2期CJTCMP,February2012,Vol.27,No.2•281•芩用量常为15-20g。葛根，据《药性论》载:“主解酒期胰岛素强化治疗基础上，联合葛根芩连汤加味治毒，止烦渴”。故黄煌教授认为将葛根芩连汤用于嗜疗，可以相对减少胰岛素用量，并取得较好的临床疗[2]酒伴有血糖高者最为有效，对糖尿病如伴有项背效。此研究也提示了葛根芩连汤在改善糖尿病患者强痛，或头痛、或腰腿痛，全身乏力者也是本方运用湿热证候的过程中，对减轻2型糖尿病患者胰岛素抵[9]指征之一，葛根用量通常在30g以上，可达60-100g。抗，促进胰腺β细胞的功能恢复上有帮助。曾艺鹏[10]葛根芩连汤在糖尿病中应用的现代药理学等通过研究发现对伴湿热兼证的2型糖尿病胃轻研究瘫患者，经胰岛素控制血糖的基础上，以葛根芩连汤近年来关于葛根芩连汤的质控研究已较成熟，为主，多方加味治疗可以取得较好的临床疗效。高晓[11]以高效液相色谱法（HPLC）测定葛根芩连汤各配伍村等通过临床研究发现，葛根芩连汤合程氏萆薢组合中葛根素含量，研究配伍对葛根素含量的影响，分清饮加减汤剂能延缓湿热型病的进展，对糖尿病结果发现黄芩、黄连、甘草对方中葛根素含量的影响肾病有较可靠的疗效。差异无统计学意义，两两交互作用差异不具有显著方剂中单味药物对糖尿病的药理学作用[3]性。实验中观察到凡是黄连与葛根的配伍组合中皆动物实验和临床研究表明，葛根芩连汤方剂中有沉淀产生，并且发现沉淀中含有一定量的葛根素。的葛根、黄芩、黄连的单味药及其有效成分对于改善[4]谭晓梅等研究发现含黄连和葛根配伍煎液产生的糖尿病及其并发症的各种症状具有明显效果。沉淀中含葛根素可能与pH值的改变有关。葛根芩连20世纪50年代罗厚慰等在研究几种消渴的中药汤配伍中葛根、黄连能降低黄芩苷的含量，甘草没有对家兔血糖影响的实验中发现，口服葛根能使家兔增加黄芩苷的溶出的作用，认为pH值的改变可能是血糖在用药后4-5h明显下降。实验研究表明，葛根含黄连和黄芩配伍煎液产生沉淀的主要原因之一。素500mg/kg灌服能够拮抗四氧嘧啶诱导的小鼠高血[5]对葛根芩连汤煎煮研究则发现，中药复方煎煮糖，明显降低正常小鼠和四氧嘧啶导致的糖尿病模过程中存在动态变化，应根据不同的目的对样品进型小鼠的空腹血糖，250mg/kg接近其最低效量。葛行适宜的处理。采用高效毛细管电泳法（HPCE）建根素还可使糖尿病大鼠血糖降低、蛋白尿减轻、肾功[12-13]立葛根芩连汤的指纹图谱，葛根芩连汤中27个成分能改善，肾小球细胞外基质沉积明显减轻。预防得到了较好的分离，结果符合定量测定和定性研究性给予黄芩茎叶总黄酮可明显抑制四氧嘧啶引起的的要求。提示该方法具有较好的分离效果和良好的小鼠血糖升高，对已形成糖尿病小鼠，给予黄芩茎叶[6]精密度，可考虑作为葛根芩连制剂的质量控制方法。总黄酮则可显著降低血糖水平；其作用机制可能与[14]葛根芩连汤治疗各种腹泻的药理学研究已经非其抗氧化作用密切相关。近年来的研究表明，黄芩常系统和成熟，然而针对2型糖尿病的动物实验研究苷能降低实验性2型糖尿病大鼠空腹血糖、提高胰岛和临床研究报道仍相对较少。动物实验研究方面，潘素敏感指数，具有改善实验性2型糖尿病大鼠胰岛素[7][15]竞锵等以地塞米松诱导胰岛素抵抗大鼠模型，研究抵抗的作用。[16]葛根芩连汤对模型动物糖耐量的效应，同时观察丙动物实验和临床研究表明，黄连及其有效成二醛（MDA）及超氧化物歧化酶（SOD）的影响，发现分生物碱对于改善糖尿病及其并发症的各种症状具葛根芩连汤具有磺脲类药物的降糖作用，并具有抗有明显效果。目前，黄连已经分离出来的生物碱主要氧化活性。地塞米松致氧自由基清除受阻，导致机体有小檗碱、巴马丁、黄连碱、药根碱等，其中小檗碱含脂质过氧化损伤，但方剂未显示对抗作用。量最高（占6.88%-13.64%），降糖作用最明显。关于[8]赵瑛等用10%果糖水代替常水喂养Wistar大鼠小檗碱药理作用的动物实验研究发现小檗碱可以对6周建立实验性代谢综合征模型，发现葛根芩连汤有抗注射葡萄糖或肾上腺素的升血糖作用，使正常小效部位群的中剂量的作用程度要明显优与葛根芩连鼠肝脏和膈肌糖原含量降低，并抑制以丙氨酸为底汤和阳性对照药二甲双胍，差异具有统计学意义。物的糖原异生作用。小檗碱对多种糖代谢相关蛋白葛根芩连汤有效部位群改善胰岛素抵抗、治疗代谢因子有调控作用，可能是改善细胞糖代谢障碍的分[17]综合征的作用可能是通过增加肝细胞膜胰岛素受体子机制。此外还发现小檗碱能降低小鼠血清胆固（InSR）的数量，改善胰岛素抵抗受体水平缺陷，增醇。药根碱也具有降糖作用，提示药根碱也是黄连强胰岛素的敏感性来实现的。治疗糖尿病的有效成分之一。有研究通过动物实验临床研究发现对伴湿热证的2型糖尿病，在短对黄连、药根碱、小檗碱的降糖作用作了比较，结果 •282•中华中医药杂志(原中国医药学报)2012年2月第27卷第2期CJTCMP,February2012,Vol.27,No.2发现黄连的作用比单用小檗碱与药根碱都强，这恰素、黄芩苷、小檗碱的含量比较.中国医药学报,2003,18(8):好向我们提示了黄连中治疗糖尿病的有效成分除了459-462,512[18]CAOPei-xue,LIANGGuang-yi,LIXia,etal.Comparisonofcontents小檗碱与药根碱，可能还有其他重要的生物碱。ofkakonein,baicalinandberberinehydrochloridebyHPLCin问题与展望GegenQinlianDecoctionswithdifferentcompatibility.China综上所述，葛根芩连汤虽然作为《伤寒论》经JournalofTCMandPharmacy,2003,18(8):459-462,512方，用于治疗太阳表邪内陷所致肠热下利证。以传统[6]戴开金,罗奇志,罗佳波,等.葛根芩连汤的HPCE指纹图谱研的“异病同治”的思想为指导，治疗糖尿病，从中医究.中草药,2004,35(7):749-751基础理论、现代药理学研究角度均证明是可行的。DAIKai-jin,LUOQi-zhi,LUOJia-bo,etal.HPCEfingerprintingof本课题组仝小林教授临床常将本方用于治疗2型糖尿GegenQinlianDecoction.ChineseTraditionalandHerbalDrugs,（湿热蕴脾证），临床取得明显疗效。国内许多临床2004,35(7):749-751[7]潘竞锵,韩超,刘惠钝,等.葛根芩连汤降血糖作用的实验研及药理研究者在继承传统的基础上不断创新，将其究.中国新药杂志,2000,9(3):167-170用于糖尿病及其并发症的治疗，从中医理论和现代PANJing-qiang,HANChao,LIUHui-dun,etal.Experimentalstudy药理学角度为其治疗2型糖尿病及其并发症提供了onhypoglycemiceffectsofGegenQinlianDecoction.ChineseNew有效的证据，从而扩展了传统经方的应用范围，对提DrugsJournal,2000,9(3):167-170高中医临床治疗糖尿病及其并发症的疗效具有重要[8]赵瑛,李文亭,孟晓红,等.葛根芩连汤与其有效部位群对代谢意义。综合征大鼠作用的比较.中药药理与临床,2009,25(4):7-10然本方治疗糖尿病的系统药理药效学研究开展ZHAOYing,LIWen-ting,MENGXiao-hong,etal.Comparedthe较少，作用机制以及方剂整方及配比变化后药效学物rolesofGegenQinlianDecoctionanditsactivefrictionsonthe质基础仍不清晰，有待通过从药理毒理学实验、药metabolismofglucoseandlipidofexperimentmetabolicsyndromerats.PharmacologyandClinicsofChineseMateriaMedica,2009,效学物质基础实验，及临床评价等角度进行系统深25(4):7-10入的研究，探讨方剂及其有效成分群的剂量和临床[9]曾艺鹏,王爱华,胡蕴刚.复方配伍治疗伴湿热兼证糖尿病胃疗效的关系，以期为临床合理、安全、有效的将其轻瘫的研究.现代中西医结合杂志,2006,15(15):2023运用于治疗2型糖尿病及其并发症方面提供指导和ZENGYi-peng,WANGAi-hua,HUYun-gang.Studyofcompound借鉴。recipecompatibilityondiabetesgastroparesiswithdampness-heatsyndrome.ModernJournalofIntegratedTraditionalChineseand参考文献WesternMedicine,2006,15(15):2023[1]王芬,何华亮.张发荣运用葛根芩连汤治疗糖尿病经验.中医[10]曾艺鹏,黄云胜,胡蕴刚,等.葛根芩连汤配合胰岛素强化治疗杂志,2005,46(2):103湿热证2型糖尿病.床观察.中国中西医结合杂志,2006,26(6):,WANGFen,HEHua-liang.ProfessorZHANGFa-rongsclinical514-516experiencesintreatingdiabeteswithGegenQinlianDecoction.ZENGYi-peng,HUANGYun-sheng,HUYun-gang,etal.EffectJournalofTCM,2005,46(2):103ofGegenQinlianDecoctioncombinedwithshort-termintensive[2]管仕伟.经方治疗糖尿病验案举隅.河南中医,2008,28(4):22insulintreatmentonpatientswithtype2diabetesmellitusofGUANShi-wei.Clinicalexamplesoftreatmentfortype2dampness-heatsyndrome.ChineseJournalofIntegratedTraditionaldiabetesusingclassicalprescription.HenanJournalofTCMandandWesternMedicine,2006,26(6):514-516Pharmacy,2008,28(4):22[11]高晓村.葛根芩连汤合程氏萆薢分清饮加减治疗湿热型糖尿[3]戴开金,罗佳波,谭晓梅,等.葛根芩连汤不同配伍对葛根素含病肾病的疗效观察.北京中医药,2009,28(9):718-719量的影响.中草药,2003,34(6):506-508GAOXiao-cun.ClinicalobservationsofthetreatmentofdiabeticDAIKai-jin,LUOJia-bo,TANXiao-mei,etal.Influenceofvariousnephropathywithdamp-heatsyndromeusingGegenQinliancompatibilitiesonpuerarincontentinGegenQinlianDecoction.DecoctionandChengshiBixieFenqingYin.BeijingJournalofChineseTraditionalandHerbalDrugs,2003,34(6):506-508TCM,2009,28(9):718-719[4]谭晓梅,戴开金,罗佳波,等.葛根芩连汤不同配伍对黄芩苷含[12]张雷,陈立梅,倪红霞,等.葛根素影响链脲佐菌素诱导糖尿量的影响.中草药,2003,34(7):598-600病大鼠脂肪细胞葡萄糖转运蛋白4的表达.中国临床康TANXiao-mei,DAIKai-jin,LUOJia-bo,etal.Influenceof复,2006(39):135-138compatibilityoncontentofbaicalininGegenQinlianDecoction.ZHANGLei,CHENLi-mei,NIHong-xia,etal.EffectsofpuerarinonChineseTraditionalandHerbalDrugs,2003,34(7):598-600theexpressionofglucosetransporter4inadipocytesofstreptozocin[5]曹佩雪,梁光义,李霞,等.葛根芩连汤不同配伍情况下葛根induceddiabeticrats.ChineseJournalofClinicalRehabilitation, 中华中医药杂志(原中国医药学报)2012年2月第27卷第2期CJTCMP,February2012,Vol.27,No.2•283•2006(39):135-138科大学学报,2001,21(5):425-427[13]刘淑霞,陈志强,何宁,等.葛根素对糖尿病大鼠肾功能及肾组YINJun,HURen-ming,TANGJin-feng,etal.Glucose-lowering织MMP-10与TIMP-1表达的影响.中草药,2004,35(2):170effectofberberineinvitro.ActaUniversitatisMedicinalisSecondaeLIUShu-xia,CHENZhi-qiang,HENing,etal.EffectsofpuerarinonShanghai,2001,21(5):425-427renalfunctionandexpressionsofMMP-10andTIMP-1inkidneyof[17]马毅,吴效科,侯丽辉,等.中药小檗碱、薯芋皂苷对滋养细diabeticrats.ChineseTraditionalandHerbalDrugs,2004,35(2):170胞内糖代谢分子表达的调控.中华中医药杂志,2009,24(2):[14]周晓霞,苏佩清,刘智.黄芩茎叶总黄酮对糖尿病防治作用的144-148实验研究.中药新药与临床药理,2006,17(6):418-420MAYi,WUXiao-ke,HOULi-hui,etal.RegulationofberberineZHOUXiao-xia,SUPei-qing,LIUZhi.ExperimentalstudyoftotalanddioscininexpressionofglucosemetabolismmolecularinflavonoidsfromstemsandleavesofScatellariaBaicalensisintrophoblastcells.ChinaJournalofTCMandPharmacy,2009,preventingandcuringdiabetesmellitus.TraditionalChineseDrug24(2):144-148Research&ClinicalPharmacology,2006,17(6):418-420[18]付燕,胡本荣,汤强,等.药根碱、小檗碱、黄连煎剂及模拟方[15]郝玉美,刘洪琪.苦瓜、黄芪、黄芩苷对2型糖尿病大鼠模型对小鼠血糖的影响.中草药,2005,36(4):548-551胰岛素抵抗的影响.辽宁中医药大学学报,2007,9(5):6-7FUYan,HUBen-rong,TANGQiang,etal.Effectofjatrorrhizine,HAOYu-mei,LIUHong-qi.EffectsofBalsampear,Astragalusberberine,HuanglianDecoctionandcompound-mimicprescriptionmembranaceusandBaicalinoninsulinresistanceintype2diabeticonbloodglucoseinmice.ChineseTraditionalandHerbalDrugs,ratmodel.JournalofLiaoningUniversityofTCM,2007,9(5):6-72005,36(4):548-551[16]殷峻,胡仁明,唐金凤,等.小檗碱的体外降糖作用.上海第二医（收稿日期：2010年11月8日）·论著·参芪扶心口服液对急性心肌梗死患者骨髓单个核细胞移植后血浆尾加压素Ⅱ和脑钠肽的影响马路，钱彦方，朱晓法，徐洪涛，高连如，张宁坤，田海涛，赵美娜，朱智明，费宇行（中国人民解放军海军总医院干部病房心血管内科，北京100048）摘要：目的：观察参芪扶心口服液对急性心肌梗死（AMI）患者骨髓单个核细胞（MBMC）移植后尾加压素Ⅱ（UⅡ）和脑钠肽（BNP）的影响。方法：80例发病12h以上错过急诊经皮冠脉介入（PCI）最佳时机的住院AMI患者，随机分为治疗组（43例）与对照组（37例）。对照组予MBMC移植。治疗组在对照组MBMC移植方案基础上加用参芪扶心口服液，MBMC移植前开始服用参芪扶心口服液，每次10mL，每日3次。移植前及移植后1d、7d放射免疫法测定血浆UⅡ和BNP水平。结果：治疗组和对照组患者UⅡ水平在细胞灌注1d后显著升高，和移植前相比均有增加，分别为136%（P<0.01）和129%（P<0.01），但对照组在细胞移植后7d再次减低，而治疗组在细胞移植后7d无明显下降，与对照组相比有显著性差异（P<0.05）。治疗组与对照组BNP水平在细胞移植后1d与移植前相比，分别降低到52%和61%，两组相比无显著性差异，对照组细胞移植7d后BNP水平为移植前的87%。治疗组患者BNP水平在细胞移植后7d未再显著升高，与对照组相比有显著性差异（P<0.05）。结论：参芪扶心口服液有可能通过影响BNP和UⅡ水平而提高细胞移植的疗效。关键词：参芪扶心口服液；急性心肌梗死；骨髓单个核细胞；移植；尾加压素Ⅱ；脑钠肽基金资助：海军医药卫生科研计划项目（No.08HW04）通讯作者：马路，北京市海淀区阜成路6号中国人民解放军海军总医院干部病房心血管内科，邮编：100048，电话：010-66958503E-mail：maluzx2007@yahoo.com.cn