基于全基因组关联分析的基因(环境)交互作用统计学方法进展

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1、万方数据706[文章编号]1000-2200(2008)06-0706．．04·校庆约稿·基于全基因组关联分析的基因(环境)交互作用统计学方法进展吴学森[关键词]统计学；基因型；流行病学方法；综述[中国图书资料分类法分类号]R195．4；Q343．1[文献标识码]A一般说来，复杂疾病(complexdiseases)的发生与发展并不能完全由遗传变异来解释，而应该理解为遗传变异和环境因素共同作用的结果；每个基因与疾病之间可能只存在弱关联，并不存在主基因效应，这种弱效应更容易受到外部环境的影响；如果忽略了基因与环境之间的交互作用(包括基因一基因、基

2、因一环境的交互作用)，就无法真实、准确地描述遗传变异的效应，也就出现了对同一种疾病易感位点的研究．在不同的研究者之间产生相互矛盾结果的现象H’21。虽然人们已逐渐认识到研究基因一基因、基因一环境间交互作用对准确把握复杂疾病的发生与运行机制十分有益¨。J，正如Hunter【6’指出的那样，研究基因一基因、基因一环境交互作用对研究复杂疾病的遗传效应至关重要：(1)能增强统计遗传学检测方法的检验功效；(2)能更准确地估计影响复杂疾病的群体遗传效应和环境效应；(3)能更好地揭示复杂疾病的机制，并解释环境暴露是怎样影响到生物通路的功能；(4)通过揭示环境

3、因素的改变如何影响到生物通路的反应，可为疾病的预防和治疗提供全新的策略。近年来，在研究基因之间、基因与环境因子之间的统计交互作用的方法学上进展很快。从研究设计类型上看，能够用于统计交互作用的设计类型有：(1)队列研究；(2)无关个体病例对照研究(case．controlusingunrelatedcontr01)，包括成组设计的病例对照研究和配比病例对照研究、两阶段病例对照研究(t3^ro．stagec8,8e．contr01)等；(3)有关个体病例对照研究(Case．controlusingrelatedcontr01)，包括病例父母亲对照研

4、究、病例同胞对照研究、扩展同胞对照研究(extendedsib·pair)等；(4)无关和有关个体的联合病例对照研究(case-controlusingrelatedandunrelatedcontr01)；(5)单纯病例研究(case-onlystudy)；(6)双生子研究(twinsstudy)；(7)连锁分析；(8)分离分析(segregationanalysis)；(9)连锁与分离的联合分析(combinedlinkageandsegregationanalysis)；(10)不完全病例一对照研究(partialcase·control

5、study)。这些方法在分析交互作用时各有优缺点，又相互优势互补。从分析方法上看，有又生分析(crossoveranalysis)、多因素Logistic回归模型、多因子降维法(mtdtifaetordimensionalityreduction)和基于复合LD(compositelinkagedisequilibrium)的交互作用分析方法。1交互作用的叉生分析法叉生分析一．B’是遗传流行病学研究中分析基因一环境交[收稿13期]2008．10-05[作者单位]蚌埠医学院流行病与卫生统计学教研室，安徽蚌埠233030[作者简介]吴学森(1964

6、一)，男，博士，教授．互作用的最基本的方法之一，群体病例对照研究、病例父母亲对照研究、病例同胞对照研究、队列研究设计类型的资料均可用叉生分析方法分析基因与环境之间的交互作用。I．1又生分析表l所示的2×4叉生分析是基因与环境因素相互作用研究中的基本研究单元，它表示基因(G)、环境因素(E)均为二分类变量而组成的4种可能的组合表。同时暴露于两因素相对于同时不暴露于两因素的危险性(比值比，OR)记为OR。(简记为A)；单独暴露于基因或环境因素的危险性分别记为OR。、OR。(分别简记为曰、C)；两因素均未暴露的病例和对照组作为共同参比组，OR=I。裹

7、1基因(G)与环境因素(E)因素作用的2x4叉生分析表中基因与环境联合作用的效应不仅包括两者分别作用的效应，还可能包括基因与环境作用的叠加，也可能呈现基因与环境作用的相乘效应。通过不同的模型，可以判别基于不同模型的两因素问交互作用是否存在及其大小。那么在叉生分析中，交互作用又是怎样被度量呢?由于交互作用的存在与否，与所选择的模型密切相关，根据RothmanL9o提出的基于相加模型计算交互作用的指标，有以下几种：(1)交互作用指数(thesynergyindex，s)A—lS=—·--—-———————————————一(B一1)+(C一1)意义

8、：当S=1时，无交互作用；5≠I时，基因(G)与环境(E)存在相加模型交互作用；S>l时，两因子间有正交互作用；s<1时，两因子间有负交互作用；S的绝