地高辛对吗啡依赖和戒断大鼠诱导条件性位置偏爱和厌恶的影响及其机制研究

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1、AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterTheeffectofdigoxinontheconditionedplacepreferenceandaversioninducedbyacutemorphinedependenceandwithdrawalinratsanditsmechanismByJingLi，一Supervisor：Prof．QiZhangPharmacology一一SchoolofPharmaceuticalscienceApril，2013原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文

2、，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：日期：年月日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇

3、编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：日期：年月摘要阿片类药物具有强烈的精神奖赏效应，多次使用容易成瘾，一旦停药，将产生强烈的躯体戒断症状和负性(厌恶)情绪，因此不难发现精神奖赏效应和负性情绪是导致难以戒断甚至复吸的关键。本课题组在之前的研究中发现地高辛能缓解吗啡戒断大鼠的躯体戒断症状，但是其对大鼠精神奖赏效应和负性情绪的作用尚未研究。所以我们采用广泛用于研究阿片类成瘾药物的奖赏与厌恶效应的条件性位置实验来观察地高辛对大鼠大鼠精神奖赏效应和负性情绪的作用。

4、本实验首先研究了地高辛对急性吗啡依赖大鼠戒断诱导条件性位置厌恶(CPA)的形成和表达的影响，同时观察了地高辛(0．05mg／kg．0．2mg／kg)对其自主活动的影响。结果显示，给予纳洛酮之前灌胃(ig)地高辛(0．1mg／kg或0．2mg／kg)能明显改善急性吗啡依赖大鼠戒断产生的厌恶情绪。在训练后测试之前ig地高辛(0．2mg／kg)对急性吗啡依赖大鼠戒断诱导CPA有明显作用(单次给药)，且发现地高辛(O．05mg／kg．0．2mg／kg)对大鼠的自主活动没有影响。为了验证上述实验结果我们进行了单纯地高辛(0．2mg／kg)是否有CPA。在实验中我们发现地高辛本身没有

5、产生明显的精神奖赏效应和厌恶效应。随后，我们研究了地高辛对吗啡依赖大鼠诱导条件性位置偏爱(CPP)的形成和表达的影响，同时观察了地高辛(O．05mg／kg．0．2mg／kg)对其自主活动的影响。结果显示，连续五天大鼠皮下注射吗啡能诱导溶媒组和实验组大鼠CPP形成，且给予吗啡之前ig地高辛(0．05mg／'kg．0．2mg／kg)或在训练后测试之前ig地高辛(0．05mg／kg．0．2mg／kg)对吗啡依赖大鼠诱导的CPP的形成和表达都没有明显作用，也没有显著性的改变吗啡依赖产生的精神奖赏效应。且在地高辛对吗啡依赖大鼠诱导CPP表达影响的实验中发现地高辛(O．05mg／kg

6、．0．2mg／kg)对大鼠的自主活动也没有影响。我们对另一批有吗啡条件位置偏爱的大鼠进行了一段时间的消退实验，但是当再次给予一个小剂量的吗啡(5mg／kg)，大鼠又一次产生了位置偏爱。当给予小剂量吗啡之前ig地高辛(0．2mg／kg)，大鼠还是产生了位置偏爱。因此，地高辛(0．05mg／kg．0．2mg／kg)对吗啡依赖大鼠产生的精神奖赏效应没有影响。为了进一步探讨其的作用机制，我们对大鼠CPA模型做进一步的深入摘要研究。纳洛酮戒断30rain后处死大鼠所得western结果说明此时地高辛能剂量依赖的抑制吗啡戒断大鼠前额叶皮质，杏仁核，尾壳核ERKl／2磷酸化的表达。而处

7、死训练后测试之后的大鼠所得western结果说明此时在一定的程度上地高辛剂量依赖的增加了吗啡戒断大鼠前额叶皮质，杏仁核，尾壳核和海马ERKl／2磷酸化的表达。综上所述，在给予纳洛酮之前ig地高辛(0．1mg／kg．0．2mg／kg)能有效缓解大鼠吗啡戒断产生的厌恶情绪，这是地高辛对自主神经系统和ERK信号转导系统综合作用的结果。关键字：地高辛；吗啡；纳洛酮；条件性位置厌恶；条件性位置偏爱；自主活动；ERKl／2磷酸化IIAbstractOpiatehaspositivereinforcingeffectsandwithdraw