microrna与肿瘤侵袭转移的研究进展

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1、microRNA与肿瘤侵袭转移的研究进展张琴卢忠心华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院检验科湖北中医药大学检验学院关键词：microRNA;肿瘤;侵袭转移;细胞外基质;肿瘤微血管;作者简介：卢忠心，E-mail:lzx71@yahoo.com。收稿日期：2017-03-12基金：国家自然科学基金资助项目（81372325）Received：2017-03-12microRNA是在真核生物屮发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA,其长度为20~25个核昔酸。成熟的microRNA是由较长的初级转录物经过一系列核酸酶的剪切加工而产生的，随

2、后组装进RNA诱导沉默复合体，通过碱基互补配对的方式识别靶mRNA,并根据互补程度的不同指导沉默复合体降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA的翻译。30%〜60%的人类蛋白质编码基因受到microRNA调控［1］。肿瘤细胞分泌的microRNA参与肿瘤细胞Z间的交流，影响免疫应答，促进両生成及侵袭转移。在肿瘤进程中，肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）中的大分子作用,分泌蛋白水解酶如基质金属蛋白酶（MMPs）降解ECM成分，形成肿瘤细胞移动的通道，并以此为诱导血管牛成的基础;肿瘤细胞运动性增强，穿透ECM,然后穿透血管壁基底膜进入循环，并在循环中运行逃避

3、免疫系统识别与破坏;经过循环系统Z后的幸存癌细胞会发生上皮-间质转化（EMT）,以上皮细胞形态穿过微血管的内皮细胞到达其他组织;随后癌细胞到达继发部位，在有新血管形成的前提下增殖，形成转移灶。大量研究表明microRNA与人类多种肿瘤的发生、发展及侵袭转移存在着密切关系。木文就microRNA在肿瘤侵袭转移过程（包括EMT、细胞外基质降解、肿瘤微血管形成）屮所起的调节作用作如下综述。1microRNA对EMT的调节EMT是指上皮细胞在特定的情况下向间质细胞转化的现象，表型特征为表面上皮性钙黏蛋白的丧失、波形蛋白及B-链蛋白（B-catenin

4、）表达的上调。EMT过程包括上皮细胞间黏附解离、失去顶-底极性、肌动蛋白细胞骨架重排、细胞运动活力增加⑵。部分在癌组织中上调的microRNA可以调节其靶基因的表达，从而调控相应蛋白的水平，最终促进EMT。Kwak等固研究发现:miR-5003-3p在乳腺癌组织中呈高表达，能靶向抑制MDM2;而MDM2表达的下调进一步诱导Snai1蛋口的稳定，进而抑制E-钙黏蛋口的转录，促进EMT的发生。同样，Yoo等血研究发现，乳腺癌裸鼠模型中上调的miR-181b-3p表达可抑制靶基因YWHAG,上调Snail的表达水平，进而抑制E-钙黏蛋白的表达，最终

5、诱导EMT。可见，不同microRNA能够通过调节不同的靶基因对同一信号通路进行调控。肺腺癌细胞系中，miR-214通过抑制靶基因Sufi,使其失去对E-钙黏蛋白的促进作用和对波形蛋白的负向调节作用，从而促使EMT发生臣1。Zhou等凹在研究microRNA控制结直肠癌的转移机制时，通过microRNA微阵列分析比较转移组与未转移组的结直肠癌microRNA表达情况，结果发现转移组miR-320b表达上调，并且miR-320b间接上调6-catenin表达，促进EMT的发牛。Liu等［7］研究发现食管癌中miR-143呈低表达，下调的miR

6、-143失去了其对靶基因STAT3的抑制作用，导致E-钙黏蛋白上调，从而失去对EMT的促进功能。然而也有部分研究报道一些microRNA对EMT起抑制作用。miR-584在乳腺癌中的调节机制为:转化生长因子-B(TGF-B)可降低miR-584的表达水平，导致miR-584的靶基因PHACTR1高表达，进一步诱导肌动蛋白骨架重排，从而诱导肿瘤EMT［8］o此外，Ye等回研究发现，在乳腺癌骨转移小鼠模型中，仅转移组的miR-429表达降低，恢复miR-429的表达时会直接降低ZEB-1的表达，并间接上调E钙黏蛋白的表达，最终抑制EMTomiR-

7、520f在多种癌症中均可以抑制癌细胞的迁移并减少肺转移小鼠模型中的转移癌的数量，iniR-520f直接靶向调节解聚素金属蛋白酶9和TGF-B受体2及E盒结合锌指蛋白1(ZEB1),ZEB2、sna订转录抑制因子2抑制肿瘤细胞迁移［10］。1microRNA调节ECM降解MMPs是一组锌离子依赖内肽酶(包括间质胶原酶、明胶酶、间充质溶解酶)，几乎能降解除多糖外的所有ECM成分。MMPs的众多调控因素构成微妙的调节网络,正是这种精确的调控机制保证了机体内牛理状态下细胞迁移的ECM重构，反之就成为肿瘤侵袭转移等病理过程发生的原因。Xu等［11］研究

8、发现,胶质母细胞瘤屮miR-21呈高表达，高表达的miR-21通过靶向抑制回复引导半胱氨酸丰富蛋白Kazal基元、金属蛋白酶组织抑制因子-3(TIMP-3),阻止其