药物候选药物的细胞表型谱研究

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1、军事医学科学院博士学位论文IIIIIIIIIIIIIIIIIIIllllIIIlUlIII『Y2418650药物／候选药物的细胞表型谱研究研究生：冯帆导师：王莉莉研究员专业：药理学申请学位：理学博士年级：2010级培养单位：军事医学科学院毒物药物研究所论文工作起止口期：2011年2月至2013年5月国家“重大新药创制’’科技重大专项课题资助项目(2009ZX09501．031和2012ZX09301003-003)军事医学科学院毒物药物研究所2013年5月军事医学科学院研究生学位论文独创性声明秉承军事医学科学院严谨

2、的学风和科研作风，本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下独立进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得至皇匡堂盘堂堕或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。论文作者签字：之蜀塑玉签字日期：兰!!§年—L月卫日军事医学科学院保护知识产权声明本学位论文作者完全了解星主匿堂盘堂堕对研究生在学其间撰写的论文知识产权保护的相关规定。本人撰写的论文是在导师具体

3、指导下，并得到相关研究经费支持下完成的，其数据和研究成果归属于导师和作者本人，知识产权单位属芏主匡堂登堂堕。本人保证毕业后，以本论文数据和资料发表论文或使用论文工作成果时署名第一单位仍然为星主匡芏盘堂堕。星空匡堂盘堂堕有权保留学位论文及其电子版，公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文、汇编以供查阅和借阅。(保密学位论文在解密后适用本声明)论_爽作者签字：指导教师签字：签字日期：塑!≥年j二月卫日签字日期：二动冉年名一月辑曰目录缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯I中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．VAbstract⋯⋯．．⋯．⋯．⋯⋯．．⋯．⋯⋯．⋯⋯⋯．．⋯．⋯．．⋯．⋯．．⋯．⋯．⋯⋯⋯⋯．．．⋯．⋯．．⋯．⋯．．．⋯．⋯．⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯．VII前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1第一部分药物／候选药物的细胞靶点／信号通路表型谱特征的研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．71．1材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯．71．1．1仪器⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．71．1．2实验材料⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．71．1．2．1受试药与试剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯71．1．2．2细胞及培养条件⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯81．1．3实验方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯121．i．3．1细胞处理方式⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．121．1．3-2细胞成像⋯⋯

6、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．141．1．3．3图像分析及数据处理⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．141．1．3．4数据处理和统计学分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．151．2实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．161．2．1分析细胞z因子考察⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．161．2．2受试药物对靶点／信号通路表型影响的概述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯351．2-3受试药物对GPCR和GPCR信号通路的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

7、⋯⋯⋯⋯361．2．4受试药物对JAK／STAT／NF—kB信号通路的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯501．2．5受试药物对细胞增殖调控和细胞周期运转、DNA损伤修复、氧化应激和缺氧损伤等相关信号通路的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．561．2．6受试化合物对IGF／IGFR／P13K信号通路的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯661．2．7受试化合物对MAPK信号途径的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯～731．2．8受试化合物对核受体信号通路的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯761．2．9受试药物

8、对Insulin诱导的GLUT4细胞膜转位的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯83第二部分药物／候选药物与细胞表型(靶点和信号通路)关系的研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯852．1材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯852．1．1所选细胞表型在细胞信号通路网络空间分布的标注⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯852．1．2药物．细胞表型网络的构建⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯