米氮平中间体的合成

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1、分类UDCY79i352j：D苦三6密东级：——号：02l450』}硅弧鹂?，必6孚苦：∞·心南大学顽士掌位论文米氮平中间体的合成研究生姓名：王位导师姓名：肖国医熬撞申晴学位级别王堂亟±学科专业名称丝堂王堇论义提交F{期2Q堕生县沦文答辩日期!垒垒§生旦学位授予单位盘亩太堂学位授予日期!QQ§生旦答辩委员会主席东南大学硕士学位论文摘要米氮平是新一代抗抑郁药，在疗效，副作用等方面具有全新的特点。它由荷兰欧加农(Organon)公司研制并于1994年上市，1996年获得美国FDA认可，己在70多个国家临床使用，到目前为止尚未发现国内有关合成米氮平及其中间体的报道。因此，研究它们的合成具有熏要的

2、理论与实际意义。本文着重研究了米氮平中间体2一苯基哌嗪，卜甲基一3一苯基赈嗪，1一(3-羧基吡啶一2)-4-甲基一2一苯基哌嗪的合成。目标产物通过1R和HNMR图谱分析验证。金属还原剂还原法合成2一苯基哌嗪，是一条可行的化学合成路线。以3一苯基-2一哌嗪酮为原料，经氢化铝锂还原得粗品2一苯基哌嗪，再经分离，提纯得到产品，反应总收率达到63．5％。3步法合成卜甲基一3一苯基哌嗪。以N一甲基乙醇胺和环氧苯乙烷为原料，反应得到N一(2-羟乙基)—N一甲基一Q一羟基一B一苯乙基胺，经氯化亚砜氯化生成N一(2-氯乙基)-N一甲基～a一氯一B一苯乙基胺．再经氨水闭环反应得到目标化合物卜甲基一3一苯基哌

3、嗪。然后，通过正交试验探索反应温度、反应时间、催化剂及溶剂的用量对收率的影响，确定了最佳反应条件，总收率36．2％。该法具有所有反应均在常压下进行，反应条件温和，所用原料价格便宜等特点，为卜甲基一3一苯基哌嗪实现工业化奠定基础。2步法合成1一(3-羧基吡啶．2)_4一甲基一2一苯基哌嗪。以卜甲基一3一苯基哌嗪和2一氯一3一氰基吡啶为原料，经脱卤缩台得到卜(3一氰基吡啶一2)一4-甲基一2一苯基哌嗪，通过与草酸成盐得到其化合物的草酸盐。再采用氰基的碱性水解法，得到1一(3-羧基吡啶一2)一4一甲基一2一苯基哌嗪。然后，通过正交试验探索反应温度、反应时间对收率的影响，确定了最佳反应条件，总收率

4、44．5％。三个中间体的成功合成，为进一步合成米氮平原药奠定基础。关键词：2一苯基哌嗪、1一甲基一3-苯基哌嗪、1一(3一羧基毗啶一2)一4-甲基一2一苯基哌嗪、米氮平、合成东南大学硕士学位论文ABSTRACTMirtazapineisanovelantidepressantwhichhasfire．neWspecialtiesinthefieldofcurativeeffect，side—effectandSOon．OrganonCO．inHollanddevelopedandputitintothemarketin1994．ItobtainedthecertificateofFDAi1

5、711996andclinicusedinabout70countries．UntiInOWthereiSnocorrelativereportonthesynthesisofMirtazapineanditsintermediatesathome，SOthestudyontheirsynthesisisofgreatpracticalsignificance．Thesynthesisof2-phenylpiperazine，卜methyl-3-phenylpiperazine，l-(3--carboxypyridyl-2)一4-methyl-2-phenylpiperazineisthe

6、majorworkofthispaper．ThefinalproductswereidentifiedbyHNMRandIR．2-phenylpiperazinewassynthesizedbyreductionwiththemetalreducingagent，whichWaSafeasiblechemicalsynthesisroute．WithLiAlH4beingthereducingagent，itreduced3-phenyl一2-piperazinoneintocrude2-Phenylpiperazine．ThefinalproductWasobtainedthroughr

7、ecrystallizationandtheyieldWasupto63．5％．1-methyl一3一phenylpiperazinewassynthesizedthrough3steps．StyreneoxideWastreatedwithN-methylethanolaminetoaffordintermediateN一(2-hydroxyethyI)-N-methyl—d—hydroxy、B-phenylethyl