ezh2与vegf在肾透明细胞癌中的作用及机制研究

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1、前言肾癌是泌尿系统中三大肿瘤之一，全球范围内每年约有120,000例患者[1-3]死于肾癌，并且有显著增加的趋势。肾细胞癌是成年人肾癌最主要的类[4]型，约占全部肾癌的90%，是肾癌发病率和死亡率主要的原因，一般来说[5,6]都会发生放化疗抵抗。肾透明细胞癌是肾细胞癌中最主要的病理类型，约占肾细胞癌病例的71%。据2012年IARC（InternationalAgencyforResearchonCancer，http://globocan.iarc.fr/Pages/Map.aspx）统计，中国肾

2、癌的发病率为3.81/10万人，死亡率为1.41/10万人。大量研究证明，基因突变是癌症发生的一个重要的原因，在肾细胞癌中存在很多基因的突变，如CUL3、Nrf2、VHL等，其中VHL是肾透明细[7]胞癌中突变最多的一个基因，并且有可能成为一个新的药物靶点。除了基因突变外，表观遗传修饰异常导致基因表达失调也是肿瘤产生的一个重要[8]的原因。组蛋白甲基化是一种翻译后的表观修饰，在多种癌症中标记错误、[9]误解以及错误的删除，包括肾细胞癌。组蛋白甲基化发生在组蛋白特异的位点，主要是在H3的27位赖氨酸上

3、加入1-3个甲基，组蛋白H3的27位赖氨酸甲基化是一个可逆的过程，可以被组蛋白赖氨酸甲基转移酶6（KMT6，又叫EZH2）催化添加甲基，也可以被去甲基化酶6A（KDM6A，[10]又叫UTX）和6B（KDM6B，又叫JMJD3）去除甲基。3甲基化的组蛋白H3K27（H3K27me3）可以通过改变染色质的物理状态来抑制一些基因的表达。EZH2是PRC2复合物的核心成员，主要作用是在组蛋白H3的27位赖氨酸上添加甲基，从而抑制靶向基因的表达。EZH2一般被认为是癌基因，[11][12,13]并且在多种癌

4、症中过表达，包括肾细胞癌。过表达EZH2与慢性淋[14][15][16][17][18]巴细胞白血病、宫颈癌、脑胶质瘤、肝癌和非小细胞肺癌等多I种肿瘤差的预后显著相关。EZH2在肿瘤中具有多重功能。在口腔鳞状细胞癌的研究中发现，miRNA-32可以直接作用于EZH2，调节EZH2的表达。过表达miRNA-32可以显著降低EZH2的表达，从而降低口腔鳞状细胞的增殖、迁移、侵袭，启动细胞的凋亡，相反，抑制miRNA-32的表达可以增加细胞的生长和侵[19]袭。在其他的研究中发现，miRNA-101和mi

5、RNA-124都可以直接作用于[20,21]EZH2的3’UTR，降低EZH2的表达，引起细胞凋亡。除了由miRNA调节EZH2引起细胞凋亡外，还有研究指出EZH2可以调节miR-205和[22]miR-31的表达来抵抗化疗诱导的细胞凋亡。细胞周期的研究中同样发现EZH2发挥重要的作用。脑胶质瘤细胞的研究发现抑制EZH2的表达也可以显著的增加G1期细胞比例，而且该研究还指出主要是通过HOTAIR基因[23]调控，但是在肺癌的研究中发现抑制EZH2的表达可以改变P53和P21[24]的表达，从而改变c

6、yclinB1和Cdc2的表达，导致G2/M期细胞的阻滞，两种肿瘤的研究结果不尽相同。血管内皮生长因子（VEGF），在肿瘤发生过程中的血管生成中发挥重要的作用。在肾癌的研究中同样发现，与正常的肾组织相比，肾细胞癌组[25]织中出现了VEGF的过表达，高表达的VEGF与高级别的肾细胞癌相关[26][27]，并且与肿瘤转移和差的预后显著相关。关于EZH2基因和VEGF基因之间的相互作用也有文献报道，但是结果存在矛盾。在脑胶质瘤的研究中发现VEGF可以下调miRNA101的表达从而增加EZH2的表达来增加

7、血[28]管的生成，但是在卵巢癌的研究中发现增加EZH2表达的直接结果就是[29]通过旁路循环刺激VEGF的表达，启动血管生成。EZH2基因在肿瘤的发生、发展以及预后等方面具有重要的作用，但是在肾透明细胞癌中的研究很少，并且在不同癌症中的研究不一致，为了研究EZH2及VEGF在肾透明细胞癌中的表达、功能作用及二者相关性，我II们收集了185例肾透明细胞癌患者的肿瘤组织样本和10例正常肾组织对照样本进行免疫组化芯片染色，研究EZH2表达与临床特征和预后的关系，同时采用过表达和干扰的策略在786-O细胞

8、株对EZH2的功能进行综合研究，以揭示EZH2在肾透明细胞癌发生、发展以及预后中的作用。III中文摘要EZH2与VEGF在肾透明细胞癌中的作用及机制研究肾癌是泌尿系统中第三大肿瘤，全球范围内每年约有120,000例患者死于肾癌，并且有显著增加的趋势。肾细胞癌是成年人肾癌的最主要的类型，约占全部肾癌的90%，是肾癌发病率和死亡率主要的原因。EZH2基因是PRC复合体中的核心成员，发挥组蛋白甲基化转移酶的作用，能够在组蛋白H3的27位赖氨酸上直接加入甲基，从而沉默基因的表