盐酸小檗碱对慢性脑缺血大鼠认知功能的改善作用

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1、学校代码10459学号或申请号201212443247密级公开硕士学位论文盐酸小檗碱对慢性脑缺血大鼠认知功能的改善作用作者姓名：李志红导师姓名：张博爱教授学科门类：医学专业名称：神经病学培养院系：郑州大学第一附属医院完成时间：2015年3月AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterTheeffectofberberineonthecognitivefunctionofthechroniccerebralischemiaratsByLiZhihongSuperv

2、isor:Prof.ZhangBoaiMedicalScienceTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityMarch2015原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研宄作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责仟由本人承担。月才曰学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学

3、。根据郑州火学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家長关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以釆用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果吋，第一署名单位仍然为郑州人学。保密论文在解密后应遵守此规定。月矿丨摘要盐酸小檗碱对慢性脑缺血大鼠认知功能的改善作用研究生李志红导师张博爱教授郑州大学第一附属医院神经内科郑州450052背景与目的脑卒中是目前严重危害

4、人类健康与生命安全的常见病、难治病，根据不完全统计我国发生脑卒中的患者多达200余万/年，幸存700万余人，其中约450万患者已生活不能完全自理，患病率、病残率远高于其他发达与发展中国家，足以证明脑卒中是影响寿命的第三大杀手。临床上脑卒中主要包括缺血性与出血性脑卒中两大类，其中缺血性脑卒中较为多见。脑组织缺血可引起能量代谢障碍产生神经细胞变性、坏死、凋亡等连锁反应，甚至丧失其功能，从而导致一系列中枢神经系统症候。脑卒中及相关脑血管病（脑低灌注致记忆、认知和行为改变）可致严重认知功能障碍综合征。近些年的研究可知，造成缺血性脑损伤重要

5、的始动因素—能量代谢障碍，其机制包括能量供应不足后引起的代谢性酸中毒、氧化应激性损伤、电解质紊乱、突触后细胞膜过度去极化、炎症反应及细胞凋亡等。文献表明，细胞能量的感受器—单磷酸腺苷活化蛋白激酶—在心脏病、肥胖、糖尿病等能量代谢障碍性疾病中发挥重要作用；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白—证实在能量代谢障碍疾病的研究领域中同样起关键作用。小檗碱（又名黄连素），是一种存在于（小檗科等四个科十个属）繁多植物中常见的异喹啉生物碱，分子式C20H18NO4。最初提取后广泛制成清热解毒与抗菌药物应用于临床，近些年深入研究发现小檗碱可能是一种对治疗心脑血

6、管病、高尿酸症、高脂血症、糖尿病及许多慢性炎症性疾病的药物，备受心脑系统及神经系统领域关注，但是目前对小檗碱的研究多集中在急性脑血管病及神经系统退行性病变方面，痴呆方面的研究多数集中在阿尔茨海默病（AD），对于慢性脑缺血方面的研究相对较少，小檗碱是否可以通过单磷酸腺苷活化蛋白激酶/哺I摘要乳动物雷帕霉素靶蛋白（AMPK/mTOR）信号通路改善慢性脑缺血大鼠的认知功能，还不得而知。本实验采用Wistar大鼠双侧颈总动脉永久性阻断法建立2VO-1大鼠的慢性脑缺血模型，并给予小檗碱腹腔注射（40mg·kg）14天，应用Morris水迷宫

7、试验、免疫组织化学检测法、TUNEL法、蛋白质免疫印迹法观察小檗碱通过AMPK/mTOR信号通路对慢性脑缺血大鼠认知功能的保护作用。材料与方法选取约24周龄健康雄性Wistar大鼠180只，体重约250±30g，由河南省实验动物供应中心提供，随机分为三组，分别为假手术组、模型组、干预组，每组60只，模型组与干预组应用双侧颈总动脉永久性阻断法(2VO)造模，假手术组除不结扎血管外余步骤同模型组。三组设置给药后2、4、8周三个时间点，-1每个时间点20只。干预组大鼠每天给予小檗碱（40mg·kg·d）腹腔注射14天，术后2、4、8周时

8、，分别通过Morris水迷宫检测各组大鼠的认知功能，免疫组织化学检测大鼠海马CA1区AMPK、mTOR表达变化，TUNEL法检测大鼠海马CA1区神经元细胞凋亡，Westernblot检测大鼠海马组织中AMPK、p-AMPK、mTOR、p-mTOR的