荜茇酰胺抑制肝癌细胞迁移侵袭的作用及其机制

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1、分类号学号举枋代码密级博士学位论文荜茇酰胺抑制肝癌细胞迁移侵袭的作用及其机制学位申请人：陈勇学科专业：病理学与病理生理学指导教师：陈晓钎教授答辩日期：年月ADissertationSubmittedinPartialFulfillmentofRequirementsfortheDegreeofDoctorofPhilosophyinMedicineEfectsandMechanismsofPiperlongumineinHepatocellularCarcinomaCellMigration/InvasionPh.D.candidate:YongChenMajor:Pathop

2、hysiologySupervisor:Prof.XiaoQianChenHuazhongUniversityofScienceandTechnologyWuhan430030,P.R.ChinaMay,2015独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除文中已标明引用的内容外，本论文不包含任何其他人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名日期々年夕月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留使用

3、学位论文的规定，卩：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以釆用影印缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密口，在年解密后适用本授权书。本论文属于不保密。请在以上方框内打“”）学位论文作者签名指导教师签名：日期々年月巧日日期年月々华中科技大学博士学位论文目录缩略词表中文摘要英文摘要材料与方法織荜茇酰胺选择性杀伤肝癌细胞的作用荜茇酰胺体外抑制肝癌细胞迁移侵袭的作用荜茇酰胺通过诱导细胞内堆积杀伤肝癌细胞并抑制肝癌细胞迁移侵袭的作用荜茇酰胺通过激活内质网应激

4、抑制肝癌细胞迁移侵袭的作用荜茇酰胺通过激活信号通路抑制肝癌细胞迁移的作用荜茇酰胺通过激活信号通路抑制肝癌细胞迁移侵袭的作用荜茇酰胺体内抑制肝癌细胞生长并激活信号通路的作用辦、参考文献：⋯综述参考文献棵醒华中科技大学博士学位论文縮略词表英文缩写英文全称中文全称甲基腺噪呤苯基丁酸氟尿啼淀同源蛋白’，，’■，二氯荧光素二乙酸酯二甲基亚讽内质网细胞外信号调节激酶胎牛血清流式细胞仪绿色焚光蛋白葡萄糖调节蛋白谷胱甘肽肝细胞性肝癌半数致死量腹腔注射肌醇需求酶氨基末端激酶丝裂原活化蛋白激酶噻挫蓝乙醜半光氨酸核因子憐酸盐缓冲液蛋白质二硫键异构酶华中科技大学博士学位论文蛋白激酶样内质网激酶碘化丙啶

5、荜茇酰胺活性氧小干扰华中科技大学博士学位论文中文摘要原发性肝癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，肿瘤死亡率居全球第三位，肝细胞性肝癌是原发性肝癌中最常见的一种类型，多数患者发现时已处于病程中晚期，缺乏有效的治疗药物。荜茇酰胺是从长柄胡椒中提取的具有生物活性的小分子酰胺类化合物，近期研究发现其对多种肿瘤细胞具有选择性杀伤作用，是潜在的抗肿瘤药物，但是其对肝癌细胞的作用和机制研究鲜见报道。本课题用荜茇酰胺处理肝癌细胞系（、和和小鼠原代培养肝细胞，通过、染色以及流式细胞仪检测，发现荜茇酰胺能杀伤肝癌细胞（为对正常肝细胞无明显作用。同时，研究发现荜茇酰胺在低浓度（时能有效抑制肝癌细胞的迁移

6、侵袭，提示荜茇酰胺可能对晚期肝癌有治疗作用。进一步研究表明，荜茇酰胺能诱导肝癌细胞内堆积，激活内质网应激反应和下游的信号通路。抗氧化剂能拮抗荜茇酰胺杀伤肝癌细胞以及抑制肝癌细胞迁移的作用，而内质网应激抑制剂和信号通路抑制剂抑制剂）、抑制剂）和抑制剂）仅拮抗荜茇酰胺抑制肝癌细胞的迁移，提示内质网应激和信号通路参与了荜茇酰胺对肝癌细胞迁移的抑制作用。结果证明，荜茇酰胺处理肝癌细胞时，抑制可显著减少内质网应激和信号通路相关蛋白的表达，抑制和内质网应激均可抑制信号通路的激活。细胞免疫荧光结果证明，荜茇酰胺处理肝癌细胞时，内质网应激，信号通路抑制剂均可显著抑制的表达，提示是通路下游信号分

7、子。结果证明参与了肝癌细胞迁移，并且是荜茇酰胺的一个作用靶点。最后，通过小鼠皮下移植肝癌细胞（构建荷瘤模型，用荜茇酰胺干预，发现荜茇酰胺能有效抑制肝癌细胞在动物体内生长，并且激活信号通路。综上所述，荜茇酰胺能选择性杀伤肝癌细胞并通过信号通路抑制肝癌细胞的迁移侵袭。我们的实验结果为肝细胞性肝癌的药物治疗和作用机制研究提供了新的思路。关键词：荜茇酰胺、肝细胞性肝癌、氧化应激、内质网应激、化学治疗华中科技大学博士学位论文，，、，，华中科技大学博士学位论文，华中科技大学博士学位论文——原发性肝癌是全