hsp90抑制剂snx-2112联合顺铂抗食管鳞癌的作用机制研究

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1、暨南大学硕士学位论文题名（中英对照）：Hsp90抑制剂SNX-2112联合顺铂抗食管鳞癌的作用机制研究MechanismoftheHsp90inhibitorSNX-2112incombinationwithCDDPinducedcelldeathinesophagealsquamouscarcinoma作者姓名：刘雨婷指导教师姓名：王莹，王一飞及学位、职称：教授，教授学科、专业名称：理学遗传学学位类型：学术学位论文提交日期：二〇一五年四月论文答辩日期：二〇一五年五月答辩委员会主席：蒋玮莹论文评阅人

2、：蒋玮莹，赵存友学位授予单位和日期：暨南大学二〇一五年六月暨南大学硕士学位论文中文摘要食管癌（EsophagealCancer）是世界上发病率和致死率较高的肿瘤之一，化疗是食管癌晚期病人的主要治疗手段。顺铂（Cisplatin，CDDP）是一种传统的食管癌化疗药物，能够抑制癌细胞DNA的复制，破坏其细胞膜结构，引起细胞DNA损伤，但是它具有对细胞毒副作用大，选择性差以及容易诱导产生耐药等局限，难以满足临床上病人的需求。因此，开发新型的分子靶向药物，探索高效低毒的食管癌药物治疗方式对食管癌病人的治疗是

3、非常重要的。热休克蛋白90（Heatshockprotein90，Hsp90）在食管癌细胞系和食管癌组织中都特异性高表达，提示Hsp90可能是食管癌分子靶向治疗的新型靶点。SNX-2112是一种新型的Hsp90选择性抑制剂，能够显著抑制Hsp90的功能。本论文旨在研究SNX-2112与临床药物CDDP联合作用对食管鳞癌细胞生长的影响并初步阐明其作用机制，为推动SNX-2112成为临床抗食管癌药物，以及SNX-2112增强CDDP抗食管癌的效果提供理论基础。本研究采用MTT法检测SNX-2112与CD

4、DP联用对2株食管鳞癌细胞的生长抑制作用，并计算其联合作用指数combinedindex（CI），PI单染和QuantitativeReal-timePCR检测SNX-2112和CDDP联用后细胞周期及周期相关基因的变化，AnnexinV/PI双染色法和Westernblot检测细胞凋亡及凋亡相关蛋白表达与活化，采用激光共聚焦和Westernblot观察和检测两药联用后对DNA损伤及损伤修复相关蛋白影响，构建裸鼠移植瘤模型检测SNX-2112与CDDP联用体内抗食管癌效果及初步的机制研究。结果表明S

5、NX-2112和CDDP两药联合后能够显著的抑制食管癌细胞增殖，大部分的两药联合作用系数（CI）<1，SNX-2112能够抑制CDDP诱导的G2/M期阻滞，同时上调p53,p21等周期基因的表达。低浓度的SNX-2112能够增强CDDP诱导食管癌细胞发生凋亡，下调Bcl-2/Bax的比例，增强CDDP诱导的PARP剪切。SNX-2112能够增强CDDP诱导的DNA损伤，抑制CDDP诱导的DNA损伤修复，从而促进细胞的凋亡。SNX-2112与CDDP联用治疗组对Eca-109和EC-9706实体瘤的抑

6、瘤率为分别为60%与68%（p<0.01），SNX-2112与CDDPI暨南大学硕士学位论文联用在裸鼠体内能够促进食管癌发生凋亡，并且增强体内的DNA损伤。结论：Hsp90抑制剂SNX-2112在体内外都能够促进CDDP对食管癌的增殖的抑制作用，并且能够促进CDDP诱导的食管癌细胞发生凋亡。SNX-2112通过增强CDDP诱导的DNA损伤，抑制DNA损伤修复来促进食管癌细胞的凋亡。关键词：食管癌；SNX-2112；CDDP；周期阻滞；凋亡；DNA损伤II暨南大学硕士学位论文ABSTRACTEsoph

7、agealcancerisamalignanttumorwithhighmorbidityandmortalityintheworldwide,andchemotherapyisthemaintreatmentstraegiesofpatientswithadvancedesophagealcancer.Cisplatin(CDDP)isacytotoxicdrug,whichcaninhibittheDNAreplicationanddamagetothecellmembranestructure

8、ofcancercellleadtostrongtoxicity,poorselectivityanddrugresistanceforpatients.Therefore,itisveryimportanttodevelopthenewmoleculartargeteddrugsandexploretreatmentmethodswhichhasthemoreeffcientandthelowtoxicityforpatientswithesophagealcarc