脑胶质瘤的基因治疗

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1、脑胶质瘤的基因治疗我在胶质瘤病友群249158778上看见很多人在咨询基因治疗，希望我的分享能给病友们带去帮助基因治疗的临床应用研究始于上世纪90年代，作为一种新的治疗方法早期人们曾寄予厚望，但随着研究的深入人们发现该方法远未达到人们预期的治疗效果。特别是1999年在美国的Pennsylvania人学进行的一例的患冇鸟氨酸氨甲酰基转移酶(ornithinetranscarbamylase,TC)缺陷的病人进彳亍基因治疗时导致病人的死广，从而使人们对基因治疗的安全性产生了怀疑。但随着基因治疗基础研究的发展，在某些动物模型及临床实验中产生了一定的疗效和较

2、少的毒副作用，而作为该种治疗在国外远非停止，而是随着新的载体的构建正在进-步稳步发展，并且对部分病人显示出了可喜的疗效。本章综述了有关裂解病毒介导P53,细胞因了基因，非病毒性脂质体介导的抗癌治疗脑胶质瘤，逆转录病毒介导的化疗敏感基因及腺病毒介导的基因治疗方而的临床研究进展。7.1胶质瘤的基因治疗靶基因据统计在美国中枢神经系统肿瘤包括颅内和脊髓的发病率每年为2^9/100,000,其中中枢神经系统肿瘤是儿童实体肿瘤的主要肿瘤；15〜34岁患者为第三位的死广原因。颅内恶性肿瘤屮最常见的肿瘤为胶质瘤，分为星形细胞瘤(lowgrade),间变性星形细胞瘤(

3、anaplasticastrocytoma)和多形性胶质母细胞瘤(glioblastomamultiforme),口前对多形性胶质母细胞瘤的各种治疗方法无效,迫切需要寻找新的治疗策略，由于恶性胶质瘤仅局限在中枢神经系统内且缺乏远处转移的特点，因此可以作为基因治疗的靶点，随着分了生物学的发展人们对胶质瘤采取了一系列的基因治疗，其屮准确的靶点和合适的输送系统是基因治疗的关键。到目前为止至少有六个载体可作人类的基因治疗，其中多数为病毒载体，少数为非病毒载体，包括阳离子脂质体、质粒DNA及有关粒子输送(particle-mediateddelivery)o正

4、常情况下非病毒载体较病毒载体制备简单J_L应用安全，但其缺点是基因转染效率较低。腺病毒载体是最常用的病毒载体，操作简单容易并能够产生高滴度的病毒颗粒。腺病毒载体较逆转录病毒载体效果较好是由于体内应用时不会激活补体系统而失活，腺病毒载体能够转染非分裂的细胞，当插入基因吋缺乏潜在的引起突变的潜能。虽然来源于HIV的慢病毒载体(lentivirusvector)能够转染分裂细胞和非分裂细胞，但需要考虑其安全性；E纯疱疹病毒载体能够携带的外源基因较大，但该病毒载体的具有神经毒性且其基因组的特性目前还不完全清楚，腺病毒相关病毒载体较腺病毒载体所带的外源基因小(

5、4.5kb),大量的制备较为困难，腺病毒载体缺乏辨别正常细胞和肿瘤细胞的能力，仅能引起治疗基因的短暂表达,可产生炎性反应和特界性的免疫反应,从而限制其多次的重复性的应用。7.2胶质瘤的分子标志和分子靶点胶质瘤虽多为偶发性肿瘤，但某些遗传特征与脑肿瘤有关。(表7-2-1)表7・2・1与神经系统肿瘤有关的遗传综合症DiseaseGeneTumorAtaxia-telangiectasiaATMGliomaRetinoblastomaRbRetinoblastomaNeurofibromatosistype1NF1GliomaNeurofibromatos

6、istype2NF2Schwanoma,Meningioma,EpendymomaVonHippel-LindaudiseaeVHLHemangioblastomaTuberoussclerosisTSC2GliomaLi-FraumeniP53GliomaLhermitte・DuclosPTEN/MMAC1GliomaCowdenSyndromePTEN/MMAC1GliomaFamilialmelanomaP16GliomaMultipleendocrineneoplasiatype1(MEN-1)PituitaryadenomaTurcotsy

7、ndromeAPC,MSH2,MLH1MeduloblastomaNote:PTEN:phosphataseandtensinhomologuedeletedfromchromosome10.MMAC1:mutatedinmalignantadvancedcancers.APC:adenomatouspolyposiscoli.MSH2andMLH1:humanhomologuesoftheyeastmutant-Lproteins.采用基因治疗的策略治疗与遗传有关的脑肿瘤是非常'困难的，但是界常基因的发现可以达到早期诊断疾病的目的。基因治疗脑肿瘤中

8、最重要的靶点是肿瘤抑制基因、细胞周期调节因了及生长因了。其机理包括诱导细胞凋亡的因了如P53,E2F-1；阻