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1、化学与生物工程2011,Vol.28No.67Chemistry&Bioengineeringdoi:10.3969/j.issn.1672-5425.2011.06.002蛋白酶抑制剂类抗癌药物的研究进展11211杜登学,王姗姗,宫风华,周磊,张志鹏(1.山东轻工业学院化学工程学院,山东济南250353;2.上海启达化工科技有限公司,上海201512)摘要:肿瘤细胞对蛋白质水平的要求异于正常细胞,蛋白酶抑制剂类药物对肿瘤细胞生长有明显抑制作用,并且对免疫类与炎症类疾病颇具疗效。对各种蛋白酶抑制剂类新药进行了评述,重点介绍了硼替佐米的结构、性质和
2、合成。关键词:蛋白酶体;蛋白质;抑制剂;肿瘤;抗癌;硼替佐米中图分类号:TQ463R914.5文献标识码:A文章编号:1672-5425(2011)06-0007-05癌症的发病率近年来迅速增长,严重威胁着人类点,较受关注的有硼替佐米(Bortezomib,1)、MG132的生命健康,对癌症的治疗早已提上日程。癌症治疗(2)、NLVS(3)、TyropeptinA(4)、NPI0052(5)、Lac[1]药物种类繁多,近年来新兴的蛋白酶抑制剂类药物以tacystin(6)、Omuralide(7)等(结构如图1所示)。其药效高、副作用小、协
3、同作用好等优点受到重视。进其中对硼替佐米的研究尤其活跃。入21世纪,蛋白酶抑制剂类抗癌药物的研究成为热图1蛋白酶抑制剂类抗癌药物的结构Fig.1Thestructureofanticancerdrugsofproteaseinhibitors基金项目:山东省自然科学基金资助项目(2009ZRB01220)收稿日期:2011-04-07作者简介:杜登学(1970-),男,山东沂南人,博士,教授,主要研究方向:药物合成与金属表面处理。Email:dudengxue@163.com。8杜登学等:蛋白酶抑制剂类抗癌药物的研究进展/2011年第6期蛋白前体成活
4、性蛋白、调节体内蛋白平衡和识别除去1简介[11,12]异常蛋白。作用于蛋白酶体的抑制剂的抗癌机蛋白酶体是一个广泛分布于真核细胞质和细胞核理说法不一,但是在哺乳动物细胞的分裂增长中发挥中的高度保守的具有多种催化功能的蛋白酶复合物,着极为重要的作用是肯定的。临床研究表明,蛋白酶尤其能催化水解连接有多聚泛素链的蛋白,是泛素类抑制剂能够使细胞中的调节蛋白质集中在细胞质蛋白酶体(UPP)通路的主要组分。泛素-蛋白酶体类中,从而降低一些酶的活性,达到抑制恶性细胞分裂的[6]药是癌症治疗阵营中的新星,大量研究证实了其药效目的。有人指出因为肿瘤细胞中蛋白质的运转周期药性,
5、拓宽了癌症治疗的途径。泛素-蛋白酶体调控[13]短,癌细胞对蛋白酶抑制剂更敏感;有人则认为在着人体内必需、非必需或废弃的细胞蛋白的降解,该调肿瘤细胞中,抑制剂与蛋白酶的作用时间比正常细胞控在许多癌症细胞中往往调控紊乱[2]。[14]长,阻碍癌细胞增长;还有人认为抑制剂在癌细胞治疗多发性骨髓瘤的二肽硼酸类化合物硼替佐中的降解速度较慢,作用时间长,从而达到治疗癌症的米,在2003年得到了FDA的批准,率先在美国上市;[6,15]目的;肿瘤抑制因子在正常细胞中低水平表达,能2005年9月在我国上市,成为第一个上市的蛋白酶抑很快被蛋白酶体降解,抑制剂能抑制酶体活性、增
6、加肿制剂类药物。随后一系列具有蛋白酶抑制活性的合成瘤抑制因子浓度[16]。通过蛋白酶体来抑制蛋白质的小分子化合物或提取的天然化合物进入临床试验。降解是近年来癌症治疗的研究热点,它扩大了化学治2结构机理疗药的靶向范围。4蛋白酶类抑制剂药物泛素-蛋白酶体是人体内降解蛋白质的主要途径(90%),其形状是由5个螺旋折叠形成一个中空并4.1醛基肽类[3]由一个螺旋填充的紧致球形,它的结构核心蛋白蛋白酶抑制剂的研究始于醛基肽类化合物,最早[4]酶体(26S)是一个ATP依赖性蛋白水解酶复合体。研究的主要有钙蛋白酶抑制剂(AcLeuLeunLeu26
7、S蛋白酶体主要由1个圆柱型的20S的催化中心和al)和天然放射菌类产物亮太素(AcLeuLeuArgal)、2个V型的19S的调节粒子组成。19S的调节粒子上MG132、CEP1612、CVT634等。醛基肽类化合物一有多个ATP酶活性位点,主要作用是识别已经泛素般具有强的缺电子羰基和弱的位阻,醛基与苏氨酸残化的蛋白质,经过加工后,再将其转运至20S催化中[5]基的-OH结合,形成一个半缩醛的结构,可逆性地抑心,赋予20S以ATP依赖性。20S的催化中心主要[17]制蛋白酶复合体的活性,但是醛基肽类抑制剂能很由3个复合体酶的催化部位组成,分别为:
8、类糜蛋白酶快被氧化成酸而被运出体外,天
