新型分子靶向抗癌药物卡博替尼

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1、·1468·HeraldofMedicineVol.32No.11November2013·新药介绍·新型分子靶向抗癌药物卡博替尼张秀颖，刘尧，白秋江，王楠(开滦总医院药剂科，河北唐山063000)摘要随着分子靶向药物的研究及临床应用，分子靶向治疗已成为肿瘤的研究热点。卡博替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制药，可抑制多种肿瘤相关的激酶受体，抑制肿瘤细胞生长和肿瘤血管新生，临床证实对转移性甲状腺髓样癌(MTC)有效，已获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗晚期MTC。该文综述卡博替尼的作用机制、药动学、不良反应、药物相互作用及

2、临床试验。关键词卡博替尼;分子靶向治疗;甲状腺髓样癌，转移性中图分类号Ｒ979．1;Ｒ736文献标识码A文章编号1004－0781(2013)11－1468－03转移性甲状腺髓样癌(medullarythyroid制肿瘤细胞凋亡，参与肿瘤血管生成及侵袭等病理过carcinoma，MTC)发病原因为原癌基因(rearranged程。卡博替尼通过抑制上述激酶活性而发挥抗肿瘤作duringtransfection，ＲET)突变。目前治疗方法为外科用，杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制肿瘤血管新生。手术切除，针对转移性MTC，放射治疗(放

3、疗)和化学2药动学治疗(化疗)均不敏感，应用新型分子靶向治疗可明显群体药动学分析显示，该药半衰期约55h，分布容延长患者生存期。相对于单一靶向药物，多靶点分子积(volumeofdistribution，V/F)约349L，药物稳态清除［1］－1靶向药物显示出更好的疗效。率(clearance，CL/F)约4．4L·h。口服该药，血浆卡博替尼，商品名Cometriq，是一种多靶点分子靶中位达峰时间(tmax)2～5h。与单次给药相比，口服［2］－1向药物，具有显著的抗癌活性，美国食品药品管理140mg·d，共19d，体内暴露

4、量增至4～5倍(基于局(FDA)批准该药应用治疗MTC，开创了MTC靶向药-时间曲线下面积)，并于第15天达稳态。该药与血［4］治疗的新时代。浆蛋白有高结合率(≥99．7%)。1作用机制健康受试者给予该药，单次口服140mg，高脂饮体外生化和(或)细胞学分析显示，卡博替尼抑制食相对于空腹状态服药，最大浓度(Cmax)和AUC分别ＲET、肝细胞生长因子受体(humanhepatocytegrowth增加41%和57%。factorreceptor，MET)、血管内皮生成因子受体1体外研究显示，卡博替尼为CYP3A4底物，(Va

5、scularendothelialgrowthfactorreceptor1，VEGFＲ-CYP3A4抑制药会降低其代谢产物N-氧化物的形成1)、VEGFＲ-2、VEGFＲ-3、干细胞生长因子受体(stem(＞80%)，而CYP2A9抑制药则对该药的代谢影响较cellfactorreceptor，KIT)、酪氨酸激酶受体(receptor小(＜20%)，CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、tyrosinekinase，TＲKB)、FMS样酪氨酸激酶3(FMS-likeCYP2C19、CYP2D6及CYP2

6、E1对该药代谢无影响。tyrosinekinase-3，FLT-3)、AXL及上皮生长因子样域酪给予健康受试者单剂放射性标记的卡博替尼后，氨酸激酶2(humantyrosinekinasewithimmunoglobulin-27%的放射活性出现在尿中，54%在大便中。likeandEGF-likedomains2，TIE-2)的酪氨酸激酶活3不良反应［3］性，以上激酶受体在正常细胞和肿瘤细胞生长过程临床试验中，卡博替尼所致常见不良反应包括腹中均起着重要作用，上述受体异常表达在多种肿瘤的泻、口腔炎、掌足红肿综合征(Palma

7、r-plantar发生、发展过程中发挥重要作用，包括抑erythrodysesthesiasyndrome，PPES)、体质量减轻、食欲不振、恶心、疲乏、口腔痛、发色变化、味觉障碍、高血收稿日期2013－01－05修回日期2013－02－10［5-6］压、腹痛及便秘。作者简介张秀颖(1969－)，女，河北唐山人，副主任药师，研究方向:医院药学。E-mail:15373588300@163．com。最常见实验室指标异常(＞25%)为天冬氨酸氨通讯作者白秋江(1969－)，男，河北唐山人，主任药师，基转移酶、丙氨酸氨基转移酶增加

8、，淋巴细胞减少，碱研究方向:医院药学与药事管理。电话:0315－3025729，E-性磷酸酶增加、低钙血症、中性粒细胞减少、血小板减mail:bqj1969@sohu．com。少、低磷血症及高胆红素血症。医药导报2013年11月第32卷第11期·1469·接受卡博替尼治疗的患者，首次剂量后