抗癌药物紫杉醇的研究进展

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1、抗癌药物紫杉醇的研究进展报告人：刘军安2010年10月SeminarI内容紫杉醇简介药用紫杉醇的药源问题药用紫杉醇的药效(水溶性)问题未来发展方向紫杉醇简介紫杉醇：二萜类化合物最早由太平洋红豆杉Taxusbrevifolia的树皮中分离广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症目前主要来源于红豆杉属植物理化性质英文名：Paclitaxel,Taxol®orTM分子式：C47H51NO4水溶性：0.7mg／ml稳定性：pH4～8稳定；pH<4较稳定；pH>8易分解；在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极

2、难还原；紫杉醇简介紫杉醇研发过程年代进展1958NCI开始大规模植物药研发筛选1967发现紫杉醇抗癌活性1968从红豆杉中分离出紫杉醇1971完成结构鉴定1979发表作用机制1983临床Ⅰ试验1985临床II期1991临床III期1992FDA批准上市紫杉醇简介NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖RameshPanchagnula,InternationalJournalofPharmaceutics.1998(172)1-15.独特的药理作用机

3、制3’位与β-tubulinN末端的1-31氨基酸残基结合2位与β-tubulin217-233氨基酸结合7位与β-tubulinArg282结合HeLF,OrrGA,HorwitzSBdrugDiscoveryToday2001:1153紫杉醇简介市场需求抗癌一线用药销售额年增长率5亿美元理论需求量2g/人,500万人/年1000kg/年实际销量350kg/年紫杉醇简介紫杉醇供需相差十分悬殊图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）紫杉醇开发的关键问题上游产业——药源问

4、题下游制剂产业药效（活性、水溶性）安全性生物相容性药源问题红豆杉主要原料植物国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一生长缓慢分布有限Taxol含量低树皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵树=10吨树皮=1kgTaxol=500病人药源问题解决办法（一）人工栽培采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗寻找红豆衫的替代物从红豆杉非树皮部位提取产紫杉醇的非红豆杉植物优点：生长周期缩短简便、直接缺点：1、紫杉醇含量低生长缓慢2、提取工艺复杂药源问题解决办法（二）化学合成

5、全合成1994年获得成功现有六种途径半合成以10-DABⅢ和BaccatinⅢ作为半合成原料获得紫杉醇新方法用10-DAT缺点：合成过程相对复杂（11步化学转化和7步分离）缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步2、费用高，化学试剂昂贵3、总收率太低（2%）优点：1、原料枝叶含量丰富、提取相对容易，充分利用再生资源2、产率高3、最具实用价值可以工业化生产4、获取紫杉醇构效关系信息，进行结构改造药源问题解决办法（三）生物方法组织和细胞培养微生物发酵生物合成研究阶段红豆杉生物合成途径基本明确10种相关酶基因被克隆表达

6、利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定生长2、适应市场、方便调节3、成分简单，有利于分离纯化4、成本低、生长周期短5、为半合成提供原料6、有望工业化生产缺点：1、产量低、不稳定2、工业化放大研究药效问题紫杉醇水溶性很差0.77mM/L使用增溶剂：聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇存在问题稳定性和水溶性较差（7mm/L）过敏反应产生沉淀药效问题解决办法（一）——紫杉醇结构修饰和改造红色：活性必需基团蓝色：最易修饰基团KingstonDGI.TIBTECH1994,222-227前药开

7、发的要求水溶液中稳定性前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药药效问题解决办法（一）——修饰紫杉醇开发水溶性前药有价值的紫杉醇前药小分子修饰的紫杉醇前药丁二酸、戊二酸衍生物氨基酸衍生物N-甲基吡啶盐衍生物水溶性高分子支载的紫杉醇前药乙二醇（PEG）衍生物聚甲基丙烯酸的共聚物聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物R1R21COCH2N(CH3)2.CH3SO3HH2COCH2NSCH2COOHH3HCOCH2N(CH3)2.CH3SO3H4HCOCH(NH2).CH2Ph5DHAH脂质体药物包封于磷脂、胆固醇

8、等类脂质中靶向给药新剂型药质体：药物通过共价键与脂质结合提高靶向性，增加稳定性环糊精包合提高药物的稳定性、生物相容性大分子结合物给药系统利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS结合物)提高靶向性、水溶性聚合物（微囊、微球等）用生物可降解聚合物包载紫杉醇生物适应性好可生物降解——紫杉醇药物输送体系药效问题解决办法（二）未来发展方向紫杉醇生产植物